Haalbaarheid van autologe tumorcel-TLR9-agonistvaccinatie voor gemetastaseerde colorectale kanker

Als de op twee na meest voorkomende vorm van kanker in incidentie en op de tweede plaats in sterfte, heeft colorectale kanker (CRC) een significante invloed op het leven van veel Amerikanen.1 In 2008 zullen naar schatting 148.810 gevallen worden gediagnosticeerd en zullen 49.960 patiënten aan deze ziekte overlijden. Ongeveer 20% van de patiënten vertoont bij diagnose gemetastaseerde ziekte. De introductie van effectievere chemotherapieregimes en biologisch gerichte middelen in de afgelopen paar jaar heeft geleid tot een aanzienlijke verbetering van de behandelingsopties voor gemetastaseerd CRC, maar de mediane overleving is slechts ongeveer 2 jaar. Resectie van de primaire tumor, indien klinisch geïndiceerd, gevolgd door combinaties van oxaliplatine of irinotecan met intraveneus of oraal 5-FU, leucovorine en bevacizumab voor eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC is de standaardbehandeling.

In 2004 stelden Goldberg en collega's FOLFOX4 vast als de standaardbehandeling voor chemotherapie bij gemetastaseerde CRC, toen ze de superioriteit ervan ten opzichte van twee oudere regimes, IFL (bolus 5-FU/leucovorine/irinotecan) en IROX (irinotecan/oxaliplatine), aantoonden in termen van verlenging van de mediane totale overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en verhoogde respons.2 FOLFOX4 verhoogde de mediane overlevingstijd tot 19,5 maanden in vergelijking met respectievelijk 15 maanden en 17,4 maanden voor IFL en IROX (p= 0,0001; HR .66, 95% BI 0,54-0,82). De tijd tot progressie was ook significant langer tot 8,7 maanden in vergelijking met 6,9 en 6,5 maanden (p=0,0014). Bovendien bewerkstelligde FOLFOX-4 een totaal responspercentage van 45% in vergelijking met respectievelijk 31% (p=.002) en 35% (p=.03) voor IFL en IROX. Het veroorzaakte ook aanzienlijk minder geassocieerde graden; 3 misselijkheid, braken, diarree, febriele neutropenie en uitdroging dan de andere twee regimes.

In de hoop dit regime verder te verbeteren, werd capecitabine, een orale pro-drug van 5-FU, geïntroduceerd. Het heeft aanzienlijke voordelen ten opzichte van 5-FU via infusie, waaronder gemakkelijke toediening dankzij de orale formulering, het ontbreken van infusiegerelateerde toxiciteiten en een kortere duur van ziekenhuisopname en kliniektijd. Meerdere onderzoeken hebben op capecitabine gebaseerde therapieën vergeleken met infusie-5-FU-regimes en hebben een vergelijkbare werkzaamheid aangetoond.3-8 De algehele toxiciteitsprofielen zijn ook vergelijkbaar tussen de twee regimes, met uitzondering van minder myelosuppressie en meer hand-voetsyndroom met capecitabine in vergelijking met de op infusie gebaseerde 5-FU-regimes. In de klinische praktijk wordt CAPOX (capecitabine-oxaliplatine) dus grotendeels beschouwd als een vergelijkbaar regime als FOLFOX, met aanzienlijk gemakkelijkere toediening.

De toevoeging van gerichte therapieën die vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en endotheliale groeifactorreceptor (EGFR) remmen aan de 5-FU/LV-regimes heeft de overleving verder vergroot. Bevacizumab, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF, werd in 2004 goedgekeurd voor gemetastaseerde CRC nadat de cruciale fase III-studie, AVF2107g, een significante verbetering in OS liet zien van 15,6 maanden naar 20,3 maanden (HR voor overlijden, 0,66, p <0,001) met de toevoeging van bevacizumab tot IFL.9 PFS en respons waren ook significant toegenomen van respectievelijk 6,2 maanden tot 10,6 maanden (p<0,001) en 34,8% tot 44,8% (p=0,004). De eerste fase III-studie ter evaluatie van de combinatie van bevacizumab met op oxaliplatine gebaseerde chemotherapie (FOLFOX-4 of CAPOX), NO16966, toonde aan dat de toevoeging van bevacizumab de PFS verbeterde met 1,4 maanden (9,4 vs. 8,0 maanden, HR 0,83, p=. 0023) maar de algemene responspercentages waren vergelijkbaar.10 De mediane OS nam ook toe van 19,9 maanden in de placebogroep tot 21,3 maanden in de bevacizumab-arm, maar was niet statistisch significant (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, een muis/mens chimeer monoklonaal antilichaam tegen EGFR, is ook veelbelovend gebleken bij gemetastaseerde CRC.11, 12 De BOND-studie, een gerandomiseerde fase II-studie in meerdere centra, toonde een significante verdubbeling van het responspercentage en een toename van 2,6 maanden in PFS met de combinatie van irinotecan-cetuximab ten opzichte van alleen cetuximab in de tweedelijnssetting, maar geen verschil in mediane OS.11 Deze resultaten brachten de FDA ertoe cetuximab in februari 2004 goed te keuren voor tweedelijnsbehandeling, hetzij als monotherapie bij degenen die irinotecan niet verdragen, hetzij in combinatie met irinotecan bij degenen die niet op irinotecan alleen reageren. De CRYSTAL-studie, een gerandomiseerde fase III-studie in meerdere centra, toonde ook aan dat cetuximab veelbelovend is in de eerstelijnssetting.13 In deze studie (n=1217) verhoogde de toevoeging van cetuximab aan FOLFIRI het responspercentage aanzienlijk met 6% (46,9% vs. 38,7%, p=0,005) en PFS met 1,9 maanden (p=0,036). Proeven ter evaluatie van het eerstelijnsgebruik van cetuximab met op oxaliplatine gebaseerde regimes lijken veelbelovend en zijn aan de gang.14, 15 Bij gebruik van cetuximab moet rekening worden gehouden met de aanwezigheid van K-RAS-mutaties. Activerende mutaties in het K-RAS-gen zijn aanwezig bij 40-45% van de patiënten met dikkedarmkanker.16 De aanwezigheid van deze mutaties correleert met een slechter resultaat en een gebrek aan respons op cetuximab bij patiënten met gevorderde chemotherapie-refractaire CRC.17, 18 Zelfs met deze nieuwe middelen en verbeterde combinaties blijft de mediane overleving voor patiënten met gemetastaseerde CRC minder dan 2 jaar met minder dan 5% overleeft tot 5 jaar.19 Bovendien kan men verwachten dat 20% van de patiënten binnen 4-6 maanden vooruitgang boekt.10 Betere regimes en behandelingen zijn hard nodig om deze alomtegenwoordige en dodelijke ziekte te beïnvloeden.