Autologisen kasvainsolu-TLR9-agonistirokotteen toteutettavuus metastaattista paksusuolensyöpää vastaan

Kolorektaalisyöpä (CRC), joka on kolmanneksi yleisin syöpä ilmaantuvuudessa ja toiseksi suurin kuolleisuus, vaikuttaa merkittävästi monien amerikkalaisten elämään. Vuonna 2008 on arvioitu, että tähän tautiin diagnosoidaan 148 810 tapausta ja 49 960 potilasta kuolee. Noin 20 %:lla potilaista on metastaattinen sairaus diagnoosin yhteydessä. Tehokkaampien kemoterapia-ohjelmien ja biologisesti kohdennettujen aineiden käyttöönotto muutaman viime vuoden aikana on johtanut huomattavaan paranemiseen metastaattisen CRC:n hoitovaihtoehdoissa, mutta eloonjäämisajan mediaani on vain noin 2 vuotta. Primaarisen kasvaimen resektio, kun se on kliinisesti aiheellista, ja sen jälkeen oksaliplatiinin tai irinotekaanin yhdistelmä suonensisäisen tai suun kautta otettavan 5-FU:n, leukovoriinin ja bevasitsumabin kanssa metastasoituneen CRC:n ensilinjan hoidossa on tavallista hoitoa.

Vuonna 2004 Goldberg ja kollegat vahvistivat FOLFOX4:n hoidon kemoterapian standardiksi metastasoituneen CRC:n hoidossa, kun he osoittivat sen paremman kuin kaksi vanhempaa hoito-ohjelmaa, IFL (bolus 5-FU/leukovoriini/irinotekaani) ja IROX (irinotekaani/oksaliplatiini). pidentää mediaani kokonaiseloonjäämistä (OS), etenemisvapaata eloonjäämistä (PFS) ja lisääntynyt vaste.2 FOLFOX4 pidensi keskimääräistä eloonjäämisaikaa 19,5 kuukauteen verrattuna 15 kuukauteen ja 17,4 kuukauteen IFL:llä ja IROX:lla (p = 0,0001; HR .66, 95 % CI 0,54-0,82). Myös taudin etenemiseen kuluva aika piteni merkittävästi 8,7 kuukauteen verrattuna 6,9 ja 6,5 ​​kuukauteen (p=0,0014). Lisäksi FOLFOX-4 sai aikaan 45 %:n kokonaisvasteen verrattuna 31 %:iin (p=.002) ja 35 %:iin (p=.03) IFL:llä ja IROX:lla. Se aiheutti myös merkittävästi vähemmän liittyvää arvosanaa; 3 pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kuumeinen neutropenia ja nestehukka kuin kahdessa muussa hoito-ohjelmassa.

Toivoen parantaa tätä hoito-ohjelmaa edelleen, otettiin käyttöön kapesitabiini, 5-FU:n oraalinen aihiolääke. Sillä on merkittäviä etuja infuusiona käytettävään 5-FU:han verrattuna, mukaan lukien antamisen helppous oraalisen formulaation ansiosta, infuusioon liittyvien toksisuuksien puuttuminen ja lyhentynyt sairaalahoidon kesto ja hoitoaika. Useissa tutkimuksissa kapesitabiinipohjaiset hoidot on asetettu vastakkain 5-FU-infuusiohoitojen kanssa, ja ne ovat osoittaneet vertailukelpoista tehoa.3-8 Kokonaistoksisuusprofiilit ovat myös vertailukelpoisia näiden kahden hoito-ohjelman välillä lukuun ottamatta vähemmän myelosuppressiota ja enemmän käsi-jalka-oireyhtymää kapesitabiinilla verrattuna infuusio-5-FU-pohjaisiin hoito-ohjelmiin. Näin ollen kliinisessä käytännössä CAPOXia (kapesitabiini-oksaliplatiinia) pidetään suurelta osin FOLFOXia vastaavana hoito-ohjelmana, ja sen anto on huomattavasti helpompaa.

Kohdennettujen hoitojen, jotka estävät verisuonten endoteelikasvutekijää (VEGF) ja endoteelin kasvutekijäreseptorin (EGFR) lisääminen 5-FU/LV-hoitoon on lisännyt eloonjäämistä entisestään. Bevasitsumabi, VEGF:n vastainen monoklonaalinen vasta-aine, hyväksyttiin metastaattiseen CRC:hen vuonna 2004 sen jälkeen, kun pivotaalinen vaiheen III tutkimus, AVF2107g, osoitti, että käyttöjärjestelmä parani merkittävästi 15,6 kuukaudesta 20,3 kuukauteen (HR for death, 0,66, p < 0,001) lisäyksellä. bevasitsumabista IFL.9 PFS ja vaste nousi myös merkitsevästi 6,2 kuukaudesta 10,6 kuukauteen (p < 0,001) ja 34,8 %:sta 44,8 prosenttiin (p = 0,004). Ensimmäinen vaiheen III tutkimus, jossa arvioitiin bevasitsumabin yhdistelmää oksaliplatiinipohjaiseen kemoterapiaan (FOLFOX-4 tai CAPOX), NO16966, osoitti, että bevasitsumabin lisääminen paransi PFS:ää 1,4 kuukaudella (9,4 vs. 8,0 kuukautta, HR 0,83, p=). 0023), mutta kokonaisvastausprosentti oli samanlainen.10 Mediaani käyttöikä nousi myös lumeryhmän 19,9 kuukaudesta 21,3 kuukauteen bevasitsumabiryhmässä, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä (HR 0,89, p = 0,077).

Setuksimabi, hiiren/ihmisen kimeerinen monoklonaalinen monoklonaalinen vasta-aine EGFR:lle, on myös osoittanut lupaavuutta metastasoituneessa CRC:ssä.11, 12 BOND-tutkimus, satunnaistettu vaiheen II monikeskustutkimus, osoitti, että vasteprosentti kaksinkertaistui ja PFS nousi 2,6 kuukaudella yhdistelmällä. irinotekaani-setuksimabi verrattuna pelkkään setuksimabiin toisen rivin asetuksella, mutta ei eroa mediaanikäyttöjärjestelmässä.11 Nämä tulokset saivat FDA:n hyväksymään setuksimabin helmikuussa 2004 toisen linjan hoitoon joko monoterapiana niille, jotka eivät siedä irinotekaania, tai yhdistelmänä irinotekaanin kanssa niille, joilla ei ole vastetta irinotekaaniin yksinään. CRYSTAL-tutkimus, vaiheen III monikeskustutkimus, satunnaistettu, osoitti myös, että setuksimabi on lupaava ensimmäisen rivin asetuksissa.13 Tässä tutkimuksessa (n=1217) setuksimabin lisääminen FOLFIRI-hoitoon lisäsi vasteprosenttia merkitsevästi 6 % (46,9 % vs. 38,7 %). p=0,005) ja PFS 1,9 kuukaudella (p=0,036). Kokeet, joissa arvioidaan setuksimabin ensilinjan käyttöä oksaliplatiinipohjaisten hoito-ohjelmien kanssa, vaikuttavat lupaavilta ja jatkuvat.14, 15 Setuksimabia käytettäessä on otettava huomioon K-RAS-mutaatiot. K-RAS-geenin aktivoivia mutaatioita on 40-45 %:lla paksusuolensyöpäpotilaista.16 Näiden mutaatioiden esiintyminen korreloi huonompaan lopputulokseen ja setuksimabivasteen puutteeseen potilailla, joilla on pitkälle edennyt kemoterapiarefraktiivinen CRC.17, 18 Jopa näillä uusilla aineilla ja parannetuilla yhdistelmillä metastaattisten CRC-potilaiden mediaanieloonjäämisaika on alle 2 vuotta. alle 5 % elossa 5 vuodeksi.19 Lisäksi voidaan odottaa, että 20 % potilaista etenee 4-6 kuukauden kuluessa.10 Parempia hoito-ohjelmia ja hoitoja tarvitaan suuresti tähän leviävään ja kuolemaan johtavaan sairauteen vaikuttamiseen.