Viabilidad de la vacunación autóloga con agonistas de células tumorales TLR9 para el cáncer colorrectal metastásico

Como el tercer cáncer más común en incidencia y el segundo en mortalidad, el cáncer colorrectal (CCR) afecta significativamente la vida de muchos estadounidenses.1 En 2008 se estima que se diagnosticarán 148.810 casos y morirán 49.960 pacientes a causa de esta enfermedad. Aproximadamente el 20% de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico. La introducción de regímenes de quimioterapia más efectivos y agentes biológicamente dirigidos en los últimos años ha llevado a una mejora considerable en las opciones de tratamiento para el CCR metastásico, aunque la mediana de supervivencia se aproxima a solo 2 años. La resección del tumor primario cuando esté clínicamente indicada, seguida de combinaciones de oxaliplatino o irinotecán con 5-FU intravenoso u oral, leucovorina y bevacizumab para el tratamiento de primera línea del CCR metastásico es el tratamiento estándar.

En 2004, Goldberg y colegas establecieron FOLFOX4 como el régimen de quimioterapia de referencia para el CCR metastásico cuando demostraron su superioridad sobre dos regímenes más antiguos, IFL (bolo de 5-FU/leucovorina/irinotecán) e IROX (irinotecán/oxaliplatino), en términos de prolongando la mediana de la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (PFS) y el aumento de la respuesta.2 FOLFOX4 aumentó el tiempo medio de supervivencia a 19,5 meses en comparación con 15 meses y 17,4 meses para IFL e IROX respectivamente (p = 0,0001; FC .66, IC 95% 0,54-0,82). El tiempo hasta la progresión también aumentó significativamente a 8,7 meses en comparación con 6,9 y 6,5 meses (p = 0,0014). Además, FOLFOX-4 produjo una tasa de respuesta general del 45 % en comparación con el 31 % (p = 0,002) y el 35 % (p = 0,03) para IFL e IROX, respectivamente. También indujo significativamente menos grado asociado; 3 náuseas, vómitos, diarrea, neutropenia febril y deshidratación que los otros dos regímenes.

Con la esperanza de mejorar aún más este régimen, se introdujo capecitabina, un profármaco oral de 5-FU. Tiene ventajas significativas sobre el 5-FU en infusión, incluida la facilidad de administración con su formulación oral, la ausencia de toxicidades relacionadas con la infusión y la reducción de la duración de la hospitalización y el tiempo en la clínica. Múltiples ensayos han comparado las terapias basadas en capecitabina contra los regímenes de infusión de 5-FU y han demostrado una eficacia comparable.3-8 Los perfiles generales de toxicidad también son comparables entre los dos regímenes, con la excepción de menos mielosupresión y más síndrome mano-pie con capecitabina en comparación con los regímenes basados ​​en infusión de 5-FU. Por lo tanto, en la práctica clínica, CAPOX (capecitabina-oxaliplatino) se considera en gran medida como un régimen comparable a FOLFOX, con una administración significativamente más conveniente.

La adición de terapias dirigidas que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR) a los regímenes de 5-FU/LV ha aumentado aún más la supervivencia. Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra VEGF, fue aprobado para el CCR metastásico en 2004 después de que el ensayo fundamental de fase III, AVF2107g, mostró una mejora significativa en la SG de 15,6 meses a 20,3 meses (HR para muerte, 0,66, p <0,001) con la adición de bevacizumab a IFL.9 La SLP y la respuesta también aumentaron significativamente de 6,2 meses a 10,6 meses (p<0,001) y de 34,8 % a 44,8 % (p= 0,004) respectivamente. El primer ensayo de fase III para evaluar la combinación de bevacizumab con quimioterapia basada en oxaliplatino (FOLFOX-4 o CAPOX), NO16966, demostró que la adición de bevacizumab mejoró la SLP en 1,4 meses (9,4 vs. 8,0 meses, HR 0,83, p=. 0023), pero las tasas generales de respuesta fueron similares.10 La mediana de SG también aumentó de 19,9 meses en el grupo de placebo a 21,3 meses en el brazo de bevacizumab, pero no fue estadísticamente significativa (HR 0,89, p = 0,077).

Cetuximab, un anticuerpo monoclonal quimérico de ratón/humano contra EGFR, también se ha mostrado prometedor en el CCR metastásico.11, 12 El ensayo BOND, un ensayo multicéntrico aleatorizado de fase II, mostró una duplicación significativa de la tasa de respuesta y un aumento de 2,6 meses en la SLP con la combinación de irinotecan-cetuximab sobre cetuximab solo en el entorno de segunda línea, pero sin diferencia en la mediana de SG.11 Estos resultados llevaron a la FDA a aprobar cetuximab en febrero de 2004 como tratamiento de segunda línea, ya sea como monoterapia en aquellos que no pueden tolerar el irinotecán o en combinación con irinotecán en aquellos que no responden al irinotecán solo. El ensayo CRYSTAL, un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III, también demostró que cetuximab es prometedor en el entorno de primera línea.13 En este ensayo (n=1217), la adición de cetuximab a FOLFIRI aumentó significativamente la tasa de respuesta en un 6 % (46,9 % frente a 38,7 %, p=0,005) y SLP a los 1,9 meses (p=0,036). Los ensayos que evalúan el uso de primera línea de cetuximab con regímenes basados ​​en oxaliplatino parecen prometedores y están en curso.14, 15 Al utilizar cetuximab, se debe considerar la presencia de mutaciones K-RAS. Las mutaciones activadoras en el gen K-RAS están presentes en el 40-45% de los pacientes con cáncer colorrectal.16 La presencia de estas mutaciones se correlaciona con un peor resultado y una falta de respuesta a cetuximab en pacientes con CCR avanzado refractario a la quimioterapia.17, 18 Incluso con estos nuevos agentes y combinaciones mejoradas, la mediana de supervivencia para pacientes con CCR metastásico sigue siendo menos del 5% sobrevive hasta los 5 años.19 Además, se puede esperar que el 20 % de los pacientes progresen en un plazo de 4 a 6 meses.10 Se necesitan mucho mejores regímenes y tratamientos para impactar esta enfermedad omnipresente y fatal.