Faisabilité de la vaccination agoniste des cellules tumorales autologues-TLR9 pour le cancer colorectal métastatique

En tant que troisième cancer le plus fréquent en termes d'incidence et deuxième en termes de mortalité, le cancer colorectal (CCR) a un impact significatif sur la vie de nombreux Américains.1 En 2008, on estime que 148 810 cas seront diagnostiqués et 49 960 patients décéderont de cette maladie. Environ 20 % des patients présentent une maladie métastatique au moment du diagnostic. L'introduction de régimes de chimiothérapie plus efficaces et d'agents biologiquement ciblés au cours des dernières années a conduit à une amélioration considérable des options de traitement pour le CCR métastatique, mais la survie médiane n'est que d'environ 2 ans. La résection de la tumeur primaire, lorsqu'elle est cliniquement indiquée, suivie d'associations d'oxaliplatine ou d'irinotécan avec du 5-FU intraveineux ou oral, de la leucovorine et du bevacizumab pour le traitement de première ligne du CCR métastatique est la norme de soins.

En 2004, Goldberg et ses collègues ont établi FOLFOX4 comme schéma de chimiothérapie de référence dans le CCR métastatique lorsqu'ils ont démontré sa supériorité sur deux schémas plus anciens, IFL (bolus 5-FU/leucovorine/irinotécan) et IROX (irinotécan/oxaliplatine), en termes de prolongeant la survie globale médiane (OS), la survie sans progression (PFS) et une réponse accrue.2 FOLFOX4 a augmenté la durée de survie médiane à 19,5 mois par rapport à 15 mois et 17,4 mois pour IFL et IROX respectivement (p = 0,0001 ; HR .66, IC à 95 % 0,54-0,82). Le temps jusqu'à la progression a également été significativement augmenté à 8,7 mois contre 6,9 ​​et 6,5 mois (p = 0,0014). De plus, FOLFOX-4 a produit un taux de réponse global de 45 %, contre 31 % (p = 0,002) et 35 % (p = 0,03) pour l'IFL et l'IROX respectivement. Elle a également induit significativement moins de grade associé ; 3 nausées, vomissements, diarrhée, neutropénie fébrile et déshydratation que les deux autres régimes.

Dans l'espoir d'améliorer encore ce régime, la capécitabine, une prodrogue orale du 5-FU, a été introduite. Il présente des avantages significatifs par rapport au 5-FU par perfusion, notamment la facilité d'administration grâce à sa formulation orale, l'absence de toxicités liées à la perfusion et une diminution de la durée d'hospitalisation et du temps passé en clinique. Plusieurs essais ont opposé des thérapies à base de capécitabine à des régimes de perfusion de 5-FU et ont montré une efficacité comparable.3-8 Les profils de toxicité globale sont également comparables entre les deux schémas, à l'exception d'une myélosuppression moindre et d'un syndrome main-pied plus important avec la capécitabine par rapport aux schémas à base de perfusion de 5-FU. Ainsi, dans la pratique clinique, CAPOX (capécitabine-oxaliplatine) est largement considéré comme un régime comparable à FOLFOX, avec une administration nettement plus pratique.

L'ajout de thérapies ciblées qui inhibent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le récepteur du facteur de croissance endothélial (EGFR) aux régimes 5-FU/LV ont encore augmenté la survie. Le bevacizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF, a été approuvé pour le CCR métastatique en 2004 après que l'essai pivot de phase III, AVF2107g, a montré une amélioration significative de la SG de 15,6 mois à 20,3 mois (HR pour le décès, 0,66, p <0,001) avec l'ajout du bevacizumab à l'IFL.9 La SSP et la réponse ont également augmenté de manière significative, passant respectivement de 6,2 mois à 10,6 mois (p<0,001) et de 34,8 % à 44,8 % (p= 0,004). Le premier essai de phase III visant à évaluer l'association du bevacizumab avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine (FOLFOX-4 ou CAPOX), NO16966, a démontré que l'ajout de bevacizumab améliorait la SSP de 1,4 mois (9,4 contre 8,0 mois, HR 0,83, p=0, 0023), mais les taux de réponse globaux étaient similaires.10 La SG médiane a également augmenté de 19,9 mois dans le groupe placebo à 21,3 mois dans le bras bevacizumab, mais n'était pas statistiquement significative (HR 0,89, p = 0,077).

Le cétuximab, un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre l'EGFR, s'est également révélé prometteur dans le CCR métastatique.11, 12 de l'irinotécan-cetuximab par rapport au cétuximab seul dans le cadre de la deuxième ligne, mais aucune différence dans la SG médiane.11 Ces résultats ont conduit la FDA à approuver le cetuximab en février 2004 pour le traitement de deuxième ligne soit en monothérapie chez les personnes ne tolérant pas l'irinotécan, soit en association avec l'irinotécan chez ceux qui ne répondent pas à l'irinotécan seul. L'essai CRYSTAL, un essai randomisé multicentrique de phase III a également démontré que le cetuximab est prometteur en première ligne.13 Dans cet essai (n=1 217), l'ajout du cetuximab au FOLFIRI a significativement augmenté le taux de réponse de 6 % (46,9 % contre 38,7 %, p = 0,005) et PFS de 1,9 mois (p = 0,036). Les essais évaluant l'utilisation en première intention du cétuximab avec des schémas thérapeutiques à base d'oxaliplatine semblent prometteurs et sont en cours.14, 15 Lors de l'utilisation du cetuximab, la présence de mutations K-RAS doit être prise en compte. Des mutations activatrices du gène K-RAS sont présentes chez 40 à 45 % des patients atteints de cancer colorectal.16 La présence de ces mutations est corrélée à un pire résultat et à une absence de réponse au cétuximab chez les patients atteints de CCR avancé réfractaire à la chimiothérapie.17, 18 Même avec ces nouveaux agents et des combinaisons améliorées, la survie médiane des patients atteints de CCR métastatique reste inférieure à 2 ans avec moins de 5 % survivant jusqu'à 5 ans.19 De plus, on peut s'attendre à ce que 20 % des patients progressent dans les 4 à 6 mois.10 De meilleurs régimes et traitements sont grandement nécessaires pour avoir un impact sur cette maladie omniprésente et mortelle.