전이성 대장암에 대한 자가 종양 세포-TLR9 작용제 백신 접종의 타당성

발병률 3위, 사망률 2위인 대장암(CRC)은 많은 미국인의 삶에 중대한 영향을 미칩니다.1 2008년에는 148,810건이 이 질병으로 진단되고 49,960명의 환자가 사망할 것으로 추정됩니다. 약 20%의 환자가 진단 시 전이성 질환을 보입니다. 지난 몇 년 동안 보다 효과적인 화학 요법 및 생물학적 표적 약제의 도입으로 전이성 CRC에 대한 치료 옵션이 상당히 개선되었지만 평균 생존 기간은 약 2년에 불과합니다. 전이성 CRC의 1차 요법을 위해 옥살리플라틴 또는 이리노테칸과 정맥내 또는 경구 5-FU, 류코보린 및 베바시주맙의 병용이 뒤따르는 임상적으로 지시된 경우 원발성 종양의 절제가 표준 치료입니다.

2004년에 Goldberg와 동료들은 FOLFOX4를 전이성 CRC의 치료 표준 화학요법으로 설정했습니다. 두 가지 이전 요법인 IFL(볼루스 5-FU/류코보린/이리노테칸) 및 IROX(이리노테칸/옥살리플라틴)보다 우월함을 입증했을 때, 전체 생존 기간 중앙값(OS), 무진행 생존 기간(PFS) 및 반응 증가를 연장합니다.2 FOLFOX4는 중간 생존 시간을 19.5개월로 증가시켰고 IFL 및 IROX는 각각 15개월 및 17.4개월(p= .0001; HR .66, 95% CI 0.54-0.82). 진행까지 걸리는 시간도 6.9개월과 6.5개월에 비해 8.7개월로 유의하게 증가했다(p=.0014). 또한 FOLFOX-4는 IFL 및 IROX에 대해 각각 31%(p=.002) 및 35%(p=.03)와 비교하여 45%의 전체 응답률에 영향을 미쳤습니다. 또한 훨씬 적은 관련 등급을 유발했습니다. 3. 메스꺼움, 구토, 설사, 열성 호중구 감소증, 다른 2가지 요법보다 탈수.

이 요법을 더욱 개선하기 위해 5-FU의 경구 프로드럭인 카페시타빈이 도입되었습니다. 경구 제형으로 투여가 용이하고 주입 관련 독성이 없으며 입원 기간 및 진료 시간이 단축되는 점을 포함하여 주입형 5-FU에 비해 ​​상당한 이점이 있습니다. 여러 번의 시험에서 5-FU 주입 요법에 대한 카페시타빈 기반 요법을 비교했으며 비슷한 효능을 보여주었습니다.3-8 주입-5-FU 기반 요법과 비교하여 카페시타빈이 더 적은 골수 억제 및 더 많은 수족 증후군을 제외하고는 전체 독성 프로필도 두 요법 간에 유사합니다. 따라서 임상 실습에서 CAPOX(capecitabine-oxaliplatin)는 훨씬 더 편리한 투여로 FOLFOX에 필적하는 요법으로 크게 간주됩니다.

5-FU/LV 요법에 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 내피 성장 인자 수용체(EGFR)를 억제하는 표적 요법을 추가하여 생존율을 더욱 높였습니다. VEGF에 대한 단클론 항체인 베바시주맙은 중추적인 3상 시험인 AVF2107g가 15.6개월에서 20.3개월(사망에 대한 HR, 0.66, p<0.001)로 OS에서 유의미한 개선을 보인 후 2004년에 전이성 CRC에 대해 승인되었습니다. IFL.9에 대한 베바시주맙의 PFS 및 반응도 각각 6.2개월에서 10.6개월로(p<0.001), 34.8%에서 44.8%(p=0.004)로 유의하게 증가했습니다. 베바시주맙과 옥살리플라틴 기반 화학요법(FOLFOX-4 또는 CAPOX)의 병용을 평가하기 위한 첫 번째 3상 시험인 NO16966에서 베바시주맙을 추가하면 무진행생존(PFS)이 1.4개월(9.4 대 8.0개월, HR 0.83, p=. 0023) 전체 응답률은 비슷했습니다.10 OS 중앙값도 위약군에서 19.9개월에서 베바시주맙군에서 21.3개월로 증가했지만 통계적으로 유의하지 않았습니다(HR 0.89, p=.077).

EGFR에 대한 마우스/인간 키메라 단클론 항체인 Cetuximab도 전이성 CRC에서 유망한 것으로 나타났습니다.11, 12 다기관 무작위 2상 시험인 BOND 시험은 반응률이 크게 두 배로 증가하고 PFS가 2.6개월 증가한 것으로 나타났습니다. 2차 설정에서 cetuximab 단독 대비 irinotecan-cetuximab의 비교, OS 중앙값에는 차이 없음.11 이러한 결과로 FDA는 2004년 2월에 이리노테칸을 견딜 수 없는 환자의 단독 요법 또는 이리노테칸 단독에 반응하지 않는 환자의 이리노테칸과의 병용 요법으로 세툭시맙을 2차 치료제로 승인했습니다. 3상 다기관 무작위 시험인 CRYSTAL 시험에서도 cetuximab이 1차 치료에서 가능성이 있음을 입증했습니다.13 이 시험(n=1217)에서 FOLFIRI에 cetuximab을 추가하면 반응률이 6%(46.9% 대 38.7%, p=0.005) 및 PFS는 1.9개월(p=0.036). 옥살리플라틴 기반 요법과 함께 cetuximab의 첫 번째 라인 사용을 평가하는 시험은 유망한 것으로 보이며 진행 중입니다.14, 15 cetuximab 사용 시 K-RAS 변이 여부를 반드시 고려해야 한다. K-RAS 유전자의 활성화 돌연변이는 대장암 환자의 40-45%에 존재합니다.16 이러한 돌연변이의 존재는 진행된 화학요법 불응성 CRC 환자에서 더 나쁜 결과 및 cetuximab에 대한 반응 부족과 관련이 있습니다.17, 18 이러한 새로운 약제와 개선된 조합을 사용하더라도 5% 미만이 5년까지 생존합니다.19 또한, 환자의 20%가 4-6개월 이내에 진행될 것으로 예상할 수 있습니다.10 이 만연하고 치명적인 질병에 영향을 미치기 위해서는 더 나은 요법과 치료법이 크게 필요합니다.