Viabilidade da Vacinação Agonista de Células Tumorais Autólogas-TLR9 para Câncer Colorretal Metastático

Como o terceiro câncer mais comum em incidência e o segundo em mortalidade, o câncer colorretal (CRC) afeta significativamente a vida de muitos americanos.1 Em 2008, estima-se que 148.810 casos serão diagnosticados e 49.960 pacientes morrerão desta doença. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam doença metastática ao diagnóstico. A introdução de regimes quimioterápicos mais eficazes e agentes direcionados biologicamente nos últimos anos levou a uma melhoria considerável nas opções de tratamento para CRC metastático, embora a sobrevida média se aproxime de apenas 2 anos. A ressecção do tumor primário, quando clinicamente indicada, seguida de combinações de oxaliplatina ou irinotecano com 5-FU intravenoso ou oral, leucovorina e bevacizumabe para terapia de primeira linha de CCR metastático é o tratamento padrão.

Em 2004, Goldberg e colegas estabeleceram o FOLFOX4 como o esquema padrão de tratamento quimioterápico no CRC metastático quando demonstraram sua superioridade sobre dois esquemas mais antigos, IFL (bolus 5-FU/leucovorina/irinotecan) e IROX (irinotecan/oxaliplatina), em termos de prolongamento da sobrevida global mediana (OS), sobrevida livre de progressão (PFS) e aumento da resposta.2 FOLFOX4 aumentou o tempo médio de sobrevida para 19,5 meses em comparação com 15 meses e 17,4 meses para IFL e IROX, respectivamente (p= 0,0001; RH 0,66, IC 95% 0,54-0,82). O tempo de progressão também aumentou significativamente para 8,7 meses em comparação com 6,9 e 6,5 meses (p=0,0014). Além disso, o FOLFOX-4 efetuou uma taxa de resposta geral de 45% em comparação com 31% (p=0,002) e 35% (p=0,03) para IFL e IROX, respectivamente. Também induziu significativamente menos grau associado; 3 náuseas, vômitos, diarréia, neutropenia febril e desidratação do que os outros dois regimes.

Na esperança de melhorar ainda mais esse regime, foi introduzida a capecitabina, uma pró-droga oral do 5-FU. Tem vantagens significativas em relação ao 5-FU infusional, incluindo facilidade de administração com sua formulação oral, ausência de toxicidade relacionada à infusão e diminuição da duração da hospitalização e do tempo clínico. Vários estudos compararam terapias baseadas em capecitabina contra regimes infusionais de 5-FU e mostraram eficácia comparável.3-8 Os perfis gerais de toxicidade também são comparáveis ​​entre os dois regimes, com exceção de menos mielossupressão e mais síndrome mão-pé com capecitabina em comparação com os regimes baseados em infusão de 5-FU. Assim, na prática clínica, o CAPOX (capecitabina-oxaliplatina) é amplamente considerado um esquema comparável ao FOLFOX, com administração significativamente mais conveniente.

A adição de terapias direcionadas que inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e o receptor do fator de crescimento endotelial (EGFR) aos esquemas de 5-FU/LV aumentou ainda mais a sobrevida. Bevacizumab, um anticorpo monoclonal contra VEGF, foi aprovado para CRC metastático em 2004, após o ensaio principal de fase III, AVF2107g, ter mostrado uma melhora significativa na OS de 15,6 meses para 20,3 meses (HR para morte, 0,66, p <0,001) com a adição de bevacizumabe para IFL.9 PFS e resposta também aumentaram significativamente de 6,2 meses para 10,6 meses (p<0,001) e 34,8% para 44,8% (p= 0,004), respectivamente. O primeiro estudo de fase III para avaliar a combinação de bevacizumabe com quimioterapia à base de oxaliplatina (FOLFOX-4 ou CAPOX), NO16966, demonstrou que a adição de bevacizumabe melhorou a PFS em 1,4 meses (9,4 vs. 8,0 meses, HR 0,83, p=. 0023), mas as taxas de resposta geral foram semelhantes.10 A SG mediana também aumentou de 19,9 meses no grupo placebo para 21,3 meses no braço bevacizumabe, mas não foi estatisticamente significativa (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo/humano para EGFR, também se mostrou promissor no CRC metastático.11, 12 O estudo BOND, um estudo multicêntrico randomizado de fase II, mostrou uma duplicação significativa da taxa de resposta e um aumento de 2,6 meses na PFS com a combinação de irinotecano-cetuximabe sobre cetuximabe sozinho na configuração de segunda linha, mas sem diferença na OS mediana.11 Esses resultados levaram o FDA a aprovar o cetuximabe em fevereiro de 2004 como tratamento de segunda linha, como monoterapia naqueles que não toleram o irinotecano ou em combinação com o irinotecano naqueles que não respondem ao irinotecano sozinho. O estudo CRYSTAL, um estudo randomizado multicêntrico de fase III, também demonstrou que o cetuximabe é promissor no cenário de primeira linha.13 Neste estudo (n=1217), a adição de cetuximabe ao FOLFIRI aumentou significativamente a taxa de resposta em 6% (46,9% vs. 38,7%, p=0,005) e PFS em 1,9 meses (p=0,036). Ensaios avaliando o uso de primeira linha de cetuximabe com esquemas baseados em oxaliplatina parecem promissores e estão em andamento.14, 15 Ao usar o cetuximabe, a presença de mutações no K-RAS deve ser considerada. Mutações ativadoras no gene K-RAS estão presentes em 40-45% dos pacientes com câncer colorretal.16 A presença dessas mutações se correlaciona com um pior resultado e uma falta de resposta ao cetuximabe em pacientes com CRC refratário à quimioterapia avançada.17, 18 Mesmo com esses novos agentes e combinações aprimoradas, a sobrevida média para pacientes com CRC metastático permanece inferior a 2 anos com menos de 5% sobrevivendo até 5 anos.19 Além disso, pode-se esperar que 20% dos pacientes progridam dentro de 4-6 meses.10 Melhores regimes e tratamentos são extremamente necessários para impactar esta doença generalizada e fatal.