自体肿瘤细胞-TLR9激动剂疫苗接种转移性结直肠癌的可行性

作为发病率第三和死亡率第二的最常见癌症，结直肠癌 (CRC) 显着影响许多美国人的生活。 1 2008年估计确诊病例148810例，死亡49960例。 大约 20% 的患者在诊断时出现转移性疾病。 在过去几年中引入更有效的化疗方案和生物靶向药物已经导致转移性 CRC 的治疗选择有了相当大的改善，但中位生存期只有大约 2 年。 当有临床指征时切除原发肿瘤，然后联合使用奥沙利铂或伊立替康与静脉内或口服 5-FU、亚叶酸和贝伐珠单抗作为转移性 CRC 的一线治疗方法。

2004 年，Goldberg 及其同事将 FOLFOX4 确定为转移性 CRC 的标准化疗方案，当时他们证明 FOLFOX4 优于两种较早的方案 IFL（推注 5-FU/亚叶酸/伊立替康）和 IROX（伊立替康/奥沙利铂），就延长中位总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和增加反应。 2 FOLFOX4 将中位生存时间延长至 19.5 个月，而 IFL 和 IROX 分别为 15 个月和 17.4 个月（p=.0001； HR .66, 95% 置信区间 0.54-0.82）。 与 6.9 和 6.5 个月相比，进展时间也显着增加到 8.7 个月 (p=.0014)。 此外，FOLFOX-4 的总缓解率为 45%，而 IFL 和 IROX 的总缓解率分别为 31% (p=.002) 和 35% (p=.03)。 它还显着降低了相关等级； 3 恶心、呕吐、腹泻、发热性粒细胞减少和脱水优于其他两种方案。

为了进一步改进该方案，引入了一种口服 5-FU 前体药物卡培他滨。 与输注 5-FU 相比，它具有显着优势，包括易于口服给药、无输注相关毒性以及缩短住院时间和门诊时间。 多项试验将基于卡培他滨的疗法与输注 5-FU 方案进行了对比，并显示出相当的疗效。 3-8 除了与基于输注 5-FU 的方案相比，卡培他滨的骨髓抑制较少和手足综合征较多外，两种方案的总体毒性特征也相当。 因此，在临床实践中，CAPOX（卡培他滨-奥沙利铂）在很大程度上被认为是与 FOLFOX 相当的方案，给药更方便。

在 5-FU/LV 方案中加入抑制血管内皮生长因子 (VEGF) 和内皮生长因子受体 (EGFR) 的靶向疗法进一步提高了存活率。 贝伐珠单抗是一种针对 VEGF 的单克隆抗体，在关键的 III 期试验 AVF2107g 后，于 2004 年被批准用于转移性 CRC，该试验显示 OS 从 15.6 个月显着改善至 20.3 个月（死亡 HR，0.66，p <0.001）贝伐珠单抗对 IFL.9 的 PFS 和反应也分别从 6.2 个月显着增加到 10.6 个月 (p<0.001) 和 34.8% 到 44.8% (p= 0.004)。 第一项评估贝伐珠单抗与基于奥沙利铂的化疗（FOLFOX-4 或 CAPOX）联合治疗的 III 期试验 NO16966 表明，加入贝伐珠单抗可将 PFS 改善 1.4 个月（9.4 与 8.0 个月，HR 0.83，p=. 0023），但总体反应率相似。 10 中位 OS 也从安慰剂组的 19.9 个月增加到贝伐珠单抗组的 21.3 个月，但没有统计学意义（HR 0.89，p=.077）。

西妥昔单抗是一种针对 EGFR 的小鼠/人嵌合单克隆抗体，在转移性 CRC 中也显示出希望。11、12 BOND 试验是一项多中心随机 II 期试验，表明联合用药可使反应率显着翻倍，PFS 延长 2.6 个月在二线设置中，伊立替康-西妥昔单抗优于单用西妥昔单抗，但中位 OS.11 无差异 这些结果导致 FDA 于 2004 年 2 月批准西妥昔单抗用于二线治疗，既可以作为不能耐受伊立替康的患者的单一疗法，也可以与伊立替康联合用于对单独使用伊立替康没有反应的患者。 CRYSTAL 试验是一项 III 期多中心随机试验，也表明西妥昔单抗在一线治疗中很有希望。 13 在该试验 (n=1217) 中，在 FOLFIRI 中加入西妥昔单抗显着提高了 6% 的缓解率（46.9% 对 38.7%， p=0.005) 和 PFS 1.9 个月 (p=0.036)。 评估一线使用西妥昔单抗和基于奥沙利铂的方案的试验似乎很有希望并且正在进行中。 14， 15 使用西妥昔单抗时，必须考虑 K-RAS 突变的存在。 40-45% 的结直肠癌患者存在 K-RAS 基因的激活突变。 16 这些突变的存在与晚期化疗难治性 CRC 患者的较差结果和对西妥昔单抗缺乏反应相关。17, 18 即使使用这些新药和改进的组合，转移性 CRC 患者的中位生存期仍然不到 2 年不到 5% 能活到 5 年。 19 此外，预计 20% 的患者会在 4-6 个月内出现进展。 10 非常需要更好的治疗方案和治疗来影响这种普遍存在的致命疾病。