Mulighed for autolog tumorcelle-TLR9-agonistvaccination for metastatisk kolorektal cancer

Som den tredje mest almindelige kræftsygdom i forekomst og anden i dødelighed, påvirker kolorektal kræft (CRC) markant mange amerikaneres liv.1 I 2008 anslås det, at 148.810 tilfælde vil blive diagnosticeret, og 49.960 patienter vil dø af denne sygdom. Cirka 20 % af patienterne har metastatisk sygdom ved diagnosen. Indførelsen af ​​mere effektive kemoterapiregimer og biologisk målrettede midler i løbet af de sidste par år har ført til betydelig forbedring af behandlingsmulighederne for metastatisk CRC, men median overlevelse er kun cirka 2 år. Resektion af den primære tumor, når det er klinisk indiceret efterfulgt af kombinationer af oxaliplatin eller irinotecan med intravenøs eller oral 5-FU, leucovorin og bevacizumab til førstelinjebehandling af metastatisk CRC er standardbehandling.

I 2004 etablerede Goldberg og kolleger FOLFOX4 som standardbehandlingen af ​​kemoterapi i metastatisk CRC, da de viste sin overlegenhed i forhold til to ældre regimer, IFL (bolus 5-FU/leucovorin/irinotecan) og IROX (irinotecan/oxaliplatin), mht. forlænger median samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS) og øget respons.2 FOLFOX4 øgede median overlevelsestid til 19,5 måneder sammenlignet med 15 måneder og 17,4 måneder for henholdsvis IFL og IROX (p= .0001; HR .66, 95 % CI 0,54-0,82). Tid til progression blev også signifikant øget til 8,7 måneder sammenlignet med 6,9 og 6,5 måneder (p=.0014). Endvidere udviste FOLFOX-4 en samlet responsrate på 45 % sammenlignet med 31 % (p=.002) og 35 % (p=.03) for henholdsvis IFL og IROX. Det inducerede også betydeligt mindre associeret karakter; 3 kvalme, opkastning, diarré, febril neutropeni og dehydrering end de to andre regimer.

I håb om at forbedre dette regime yderligere, blev capecitabin, et oralt prodrug af 5-FU, introduceret. Det har betydelige fordele i forhold til infusionsbaseret 5-FU, herunder nem administration med dets orale formulering, mangel på infusionsrelaterede toksiciteter og nedsat varighed af hospitalsindlæggelse og kliniktid. Flere forsøg har sat capecitabin-baserede behandlinger mod infusions-5-FU-regimer og har vist sammenlignelig effektivitet.3-8 Overordnede toksicitetsprofiler er også sammenlignelige mellem de to regimer med undtagelse af mindre myelosuppression og mere hånd-fod syndrom med capecitabin sammenlignet med infusions-5-FU-baserede regimer. I klinisk praksis anses CAPOX (capecitabin-oxaliplatin) således i vid udstrækning for at være et regime, der kan sammenlignes med FOLFOX, med væsentligt mere bekvem administration.

Tilføjelsen af ​​målrettede terapier, der hæmmer vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) og endotelvækstfaktorreceptor (EGFR) til 5-FU/LV-regimerne har yderligere øget overlevelsen. Bevacizumab, et monoklonalt antistof mod VEGF, blev godkendt til metastatisk CRC i 2004 efter det pivotale fase III-forsøg, AVF2107g, viste en signifikant forbedring i OS fra 15,6 måneder til 20,3 måneder (HR for død, 0,66, p <0,001) med tilføjelsen af bevacizumab til IFL.9 PFS og respons var også signifikant øget fra henholdsvis 6,2 måneder til 10,6 måneder (p<0,001) og 34,8 % til 44,8 % (p= 0,004). Det første fase III-forsøg til evaluering af kombinationen af ​​bevacizumab med oxaliplatin-baseret kemoterapi (FOLFOX-4 eller CAPOX), NO16966, viste, at tilføjelsen af ​​bevacizumab forbedrede PFS med 1,4 måneder (9,4 vs. 8,0 måneder, HR 0,83, p=. 0023), men de samlede svarprocenter var ens.10 Median OS steg også fra 19,9 måneder i placebogruppen til 21,3 måneder i bevacizumab-armen, men var ikke statistisk signifikant (HR 0,89, p=0,077).

Cetuximab, et mus/humant kimært monoklonalt antistof mod EGFR, har også vist lovende i metastatisk CRC.11, 12 BOND-studiet, et multicenter randomiseret fase II-forsøg, viste en signifikant fordobling af responsraten og en 2,6 måneders stigning i PFS med kombinationen af irinotecan-cetuximab over cetuximab alene i den anden linje, men ingen forskel i median OS.11 Disse resultater førte til, at FDA i februar 2004 godkendte cetuximab til andenlinjebehandling enten som monoterapi hos dem, der ikke kan tåle irinotecan, eller i kombination med irinotecan hos dem, der ikke reagerer på irinotecan alene. CRYSTAL forsøget, et fase III multicenter randomiseret forsøg, viste også, at cetuximab lover i første linje.13 I dette forsøg (n=1217) øgede tilføjelsen af ​​cetuximab til FOLFIRI signifikant responsraten med 6 % (46,9 % vs. 38,7 %, p=0,005) og PFS med 1,9 måneder (p=0,036). Forsøg, der evaluerer den første linje brug af cetuximab med oxaliplatin-baserede regimer, ser lovende ud og er i gang.14, 15 Ved brug af cetuximab skal tilstedeværelsen af ​​K-RAS-mutationer tages i betragtning. Aktiverende mutationer i K-RAS-genet er til stede i 40-45% af kolorektal cancerpatienter.16 Tilstedeværelsen af ​​disse mutationer korrelerer med et dårligere resultat og manglende respons på cetuximab hos patienter med avanceret kemoterapi-refraktær CRC.17, 18 Selv med disse nye midler og forbedrede kombinationer forbliver medianoverlevelsen for metastatiske CRC-patienter mindre end 2 år med mindre end 5 % overlever til 5 år.19 Endvidere kan man forvente, at 20% af patienterne udvikler sig inden for 4-6 måneder.10 Bedre kure og behandlinger er i høj grad nødvendige for at påvirke denne omfattende og dødelige sygdom.