軽度から中等度の喘息患者におけるフルチカゾン/サルメテロール (FP/SM) と 2 倍用量のフルチカゾン (FP) の比較 (CLE001)

喘息の治療における薬物療法の目的は、肺機能の回復です。 これは、気道の炎症を軽減するか、気管支拡張を刺激するか、またはその 2 つの組み合わせによって達成されます。 この点で効果的であることが証明されている薬剤の種類は、コルチコステロイドやマスト細胞安定化剤などの抗炎症剤、およびβ2アドレナリン作動薬などの気管支拡張剤です。

吸入コルチコステロイド (ICS) は、喘息の第一選択の抗炎症予防療法として使用されます。 現在のガイドラインでは、中～高用量で治療を開始し、その後長期維持のために最低有効用量まで減量することが推奨されています。

コルチコステロイドは、800μg/日のBDP（ジプロピオン酸ベクロメタゾン）または同等物を超えるpMDI用量用の大容量スペーサーデバイスを使用して、エアロゾル吸入器（通常pMDI：加圧定量吸入器）から吸入することが好ましい。 CFC ((クロロフルオロカーボン)) (BDP pMDI の推進剤は、ヒドロフルオロアルカン-134a (HFA) などの非オゾン層破壊性推進剤に置き換えられています。

肺機能パラメータ（FEV1/1秒間の努力呼気流量またはPEF/ピーク呼気流量）などの従来の尺度を主要結果変数として選択した場合、喘息患者におけるステロイド療法の比較は、ICSの影響を比較的受けにくいため、かなり困難です。治療法であり、根底にある炎症プロセスからはかなり遠いものです。 気道反応性の測定は喘息治療を評価するために頻繁に使用され、メタコリンまたはヒスタミン負荷試験は規制当局によって認識され、推奨されています。

気道の反応性は、メタコリン、ヒスタミン、冷気、運動、過呼吸などの非感作性の化学的または物理的刺激にさらされたときに気道が収縮しやすい相対的な容易さとして定義されます。 メタコリンチャレンジでは、気道緊張の増加に対する長時間作用型気管支拡張薬（LABA）の機能的拮抗作用を調べます。そのため、肺活量測定単独よりも攻撃に対する防御を行った方が潜在的な改善の余地が常にあり、したがって治療反応も改善されます。 さらに、ICS の効果は、肺機能のみで測定するよりも、メタコリン負荷試験で測定した方が感度が高くなります。

ICS 単独と ICS と LABA の両方の効果を調べたこの研究では、肺機能単独よりも感度が高いメタコリン負荷が選択されました。

メタコリン負荷試験では、所定のレベルの気管支収縮が達成されるまで（多くの場合、FEV1 が 20% 低下する）、一定期間（通常 2 分間）にわたって 2 倍濃度のメタコリンを投与します。 FEV1 を 20% 低下させる誘発濃度は PC20 と呼ばれます。 これまでの研究では、サルメテロール 50μg とフルチカゾン 100μg ＋サルブタモール 50μg による治療では、メタコリン攻撃に対する反応において 1.15 倍量の差があったことが示されており、これは、100μg フルチカゾンに対する治療反応が 1 倍量の範囲内であることを示していると考えられます 15。 同様の研究では、FPSM/フルチカゾン/サルメテロール (125/50μg) と FP/プロピオン酸フルチオカゾン (250μg) 単独を比較した場合、同様の (治療間で 0.9 dd の差) が実証されました。

したがって、以前の研究で示されているように、1 回の 2 倍用量は、（併用製品の ICS または LABA 成分に基づく）治療間の臨床的に関連する差異を示すことができます。 したがって、治療反応における 1 dd の変化は、統計計算の目的で最小限重要な臨床的差異として定義されました。

有効性の測定に加えて、この研究は、一晩の尿中コルチゾールとクレアチニンの比によって測定される、生体内での基礎的なHPA軸抑制に対する2つの治療の効果を比較することを目的としていました。

コルチコステロイドの生物活性は、夜間の尿中コルチゾールとクレアチニンの比の減少によって測定される HPA 軸抑制の相対的な程度に関連していると考えられています。 この測定は、24 時間の収集と同じくらい敏感であることが示されています。 感度は劣りますが、代替の評価として、ACTH19,20 による刺激の 30 分後の血漿コルチゾールおよびクレアチニン産生が評価されます。

2 つの製剤を 2 週間投与しましたが、これは HPA 軸抑制に関して定常状態を達成するのに十分であると考えられました。 プロピオン酸フルチカゾンを使用すると、3 日以内に定常状態の血漿レベルに到達できることが以前に示されていました。

喫煙者は後天的にステロイド耐性を獲得し、反応が低下することが示されています。 したがって、喘息に関するほとんどの研究では、当然のこととして喫煙者を除外することが行われてきました。 実際、現在の喘息ガイドラインはこれらの研究に基づいています。 Pedersenらによって報告された「Gaining Optimal Asthma control（GOAL）研究」の最近のサブグループ分析により、いくつかの興味深い結果が明らかになった。 彼らは、12か月にわたる増悪率の減少という点で、喫煙者は非喫煙者と比較してFP単独よりもFPSMからより多くの利益を得ることを発見した。

この研究の結果を臨床に置き換えると、非喫煙者である患者の大多数において、フルチカゾン/サルメテロールとフルチカゾンを単独で服用することで増悪を防ぐ追加の効果が得られるまでに25年かかることになります。 喫煙者の場合、併用療法を使用した場合と同じ効果が得られるまでに 6.66 年かかります。

喫煙者におけるFP/SMによる治療の利点が明らかに増加する理由は不明です。 これについての潜在的な説明は、喫煙者に見られる相対的なステロイド耐性に直面して、LABAによってもたらされる平滑筋の安定化がより重要になるということである可能性がある。 もう1つの考えられる説明は、喫煙が気道平滑筋の過剰な反応性を誘発し、LABAによって提供される平滑筋の安定化によく反応するというものです。 3番目の可能性は、喫煙が何らかの形でβ2-アドレナリン受容体機能を上方制御する可能性があるということです。 したがって、この研究には喫煙者のコホートを含めることが重要であると考えられた。

治療期間 1 に入るには、被験者は、無作為化時に FEV1 (PC20) の 20% 低下を引き起こす誘発濃度のメタコリンを摂取していなければならず、導入期間の終了時点での FEV1 (PC20) が 4mg/mL 未満であり、ウォッシュアウト期間の終了時に FEV1 が 4 mg/mL 未満である必要があります。はスクリーニング時に記録された値の 15% 以内に留まり、予測値は 60% 以上でした。

第 2 治療期間に入るには、プラセボのウォッシュアウトの 2 ～ 3 週間後の PC20 が、最初のプラセボ実行期間の ±1 倍希釈以内でなければなりません。