Fluticason/Salmeterol (FP/SM) versus dobbelt dosis Fluticason (FP) hos patienter med let til moderat astma (CLE001)

Formålet med farmakoterapi til behandling af astma er genoprettelse af lungefunktionen. Dette opnås ved at reducere luftvejsbetændelse, stimulere bronkodilatation eller en kombination af de to. De klasser af lægemidler, der har vist sig effektive i denne henseende, er antiinflammatoriske midler, såsom kortikosteroider og mastcellestabiliserende midler, og bronkodilatatorer, såsom β2-adrenerge agonister.

Inhalerede kortikosteroider (ICS) bruges som en førstelinje antiinflammatorisk profylaktisk behandling mod astma. Gældende retningslinjer anbefaler at påbegynde behandling med en middel til høj dosis og derefter reducere til den laveste effektive dosis for langsigtet vedligeholdelse.

Kortikosteroider inhaleres fortrinsvis fra aerosolinhalatorer (almindeligvis pMDI'er: tryksatte doserede inhalatorer) under anvendelse af store volumen afstandsanordninger til pMDI doser på over 800 µg/dag af BDP (Beclometasondipropionat) eller tilsvarende. CFC'er ((Chlorofluorocarbon)) ( drivmidler i BDP pMDI'er bliver erstattet med ikke-ozonnedbrydende drivmidler såsom hydrofluoralkan-134a (HFA).

Sammenligning af steroidbehandlinger hos patienter med astma er ret vanskelig ved brug af konventionelle mål som lungefunktionsparametre (FEV1/forceret eksspiratorisk flow over et sekund eller PEF/Peak ekspiratorisk flow), når de er valgt som den primære udfaldsvariabel, da disse er relativt ufølsomme over for ICS terapi og er temmelig fjernt fra den underliggende inflammatoriske proces. Målinger af luftvejsreaktionsevne bruges ofte til at evaluere astmabehandlinger, og methacholin- eller histamintest er anerkendt og anbefalet af de regulerende myndigheder.

Luftvejsrespons defineres som den relative lethed, hvormed luftvejene kan fås til at trække sig sammen, når de udsættes for ikke-sensibiliserende kemiske eller fysiske stimuli såsom metacholin, histamin, kold luft, træning eller hyperventilation. Methacholine challenge ser på den funktionelle antagonisme af langtidsvirkende bronkodilatatorer (LABA) mod øget luftvejstonus; som sådan er der altid mere plads til potentiel forbedring, og derfor behandlingsrespons, med beskyttelse mod udfordring end med spirometri alene. Derudover er virkningen af ​​ICS mere følsom, når den måles med methacholin challenge-test end med lungefunktion alene.

I denne undersøgelse, som så på effekten af ​​både ICS alene og ICS med LABA, blev metacholin-udfordring valgt, da det er mere følsomt end lungefunktionen alene.

Methacholin challenge-testen involverer levering af fordobling af koncentrationen af ​​methacholin over en periode (normalt 2 minutter), indtil et givet niveau af bronkokonstriktion er opnået (ofte et 20% fald i FEV1). Den provokerende koncentration, der giver et fald på 20% i FEV1, kaldes PC20. Tidligere undersøgelser har vist, at behandling med 50 µg salmeterol versus 100 µg fluticason plus 50 µg salbutamol viste en 1,15-dobling af dosisforskel som respons på methacholin-provokation, hvilket ville indikere, at et behandlingsrespons på 100 µg fluticason ville være i området 15. En lignende undersøgelse viste en lignende (0,9 dd forskel mellem behandlinger) ved sammenligning af FPSM/fluticason/salmeterol (125/50 µg) med FP/Flutiocasonpropionat (250 µg) alene.

En fordoblingsdosis kan derfor påvises at indikere en klinisk relevant forskel mellem behandlingerne (baseret på enten ICS- eller LABA-komponenten i kombinationsproduktet) som vist i tidligere undersøgelser. Derfor blev 1 dd skift i behandlingsrespons defineret som den minimalt vigtige kliniske forskel med henblik på de statistiske beregninger.

Ud over målene for effektivitet havde denne undersøgelse til formål at sammenligne effekten af ​​de to behandlinger på basal HPA-akseundertrykkelse in vivo, målt ved forholdet mellem kortisol i urinen natten over og kreatinin.

Bioaktiviteten af ​​et kortikosteroid menes at være relateret til den relative grad af HPA-aksesuppression målt ved faldet i forholdet mellem kortisol i urinen natten over og kreatinin. Denne foranstaltning har vist sig at være lige så følsom som en 24-timers indsamling. En alternativ, selvom mindre følsom, vurdering er plasmakortisol- og kreatininproduktion 30 minutter efter stimulering med ACTH19,20.

De to formuleringer blev administreret i 2 uger, hvilket blev anset for at være tilstrækkeligt til at opnå steady state med hensyn til HPA-akseundertrykkelse. Det var tidligere blevet vist, at steady state plasmaniveauer kan opnås på 3 dage ved brug af fluticasonpropionat.

Rygere har vist sig at udvikle erhvervet steroidresistens, hvilket resulterer i et formindsket respons. Det har derfor været praksis i de fleste undersøgelser om astma at udelukke rygere som en selvfølge. Faktisk er de nuværende astmaretningslinjer baseret på disse undersøgelser. En nylig undergruppeanalyse af 'Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study' rapporteret af Pedersen og kolleger har afsløret nogle interessante resultater. De opdagede, at rygere opnåede større udbytte af FPSM i forhold til FP alene sammenlignet med ikke-rygere med hensyn til reduktion i forværringsrater over 12 måneder.

For at sætte resultaterne af denne undersøgelse ind i en klinisk kontekst, ville det hos størstedelen af ​​patienter, der var ikke-rygere, tage 25 år at opnå en yderligere fordel for at forhindre en forværring ved at tage fluticason/salmeterol vs. fluticason alene. Hos rygere ville det tage 6,66 år at se den samme fordel ved brug af kombinationsbehandling.

Årsagerne til de tilsyneladende øgede fordele ved behandling med FP/SM hos rygere er uklare. En potentiel forklaring på dette kunne være, at i lyset af den relative steroidresistens, der ses hos rygere, bliver den glatte muskelstabilisering, som LABA giver, af større betydning. En anden mulig forklaring er, at rygning inducerer større hyperreaktivitet i den glatte muskulatur i luftvejene, som reagerer godt på den glatte muskelstabilisering, der tilbydes af LABA'er. En tredje mulighed er, at rygning på en eller anden måde kan opregulere beta2-adrenoreceptorfunktionen. Det blev derfor anset for vigtigt at inkludere en kohorte af rygere i denne undersøgelse.

For at komme ind i behandlingsperiode 1 skal forsøgspersoner have haft en provokerende koncentration af methacholin, der forårsager et 20 % fald i FEV1 (PC20) på mindre end 4mg/ml ved randomisering og FEV1 ved slutningen af ​​indkøringsperioden og udvaskning skal have forblev inden for 15 % af det, der blev registreret ved screening, og ≥ 60 % forudsagt.

For at komme ind i den anden behandlingsperiode skal PC20 efter 2 til 3 uger efter placebo-udvaskningen have været inden for ±1 fordobling af den indledende placebo-run-in-periode.