Fluticason/Salmeterol (FP/SM) versus dubbele dosis fluticason (FP) bij patiënten met licht tot matig astma (CLE001)

Het doel van farmacotherapie bij de behandeling van astma is herstel van de longfunctie. Dit wordt bereikt door luchtwegontsteking te verminderen, bronchusverwijding te stimuleren of een combinatie van beide. De geneesmiddelenklassen die in dit opzicht effectief zijn gebleken, zijn ontstekingsremmende middelen zoals corticosteroïden en mestcelstabilisatoren, en bronchusverwijders zoals β2-adrenerge agonisten.

Inhalatiecorticosteroïden (ICS) worden gebruikt als eerstelijns anti-inflammatoire profylactische therapie voor astma. De huidige richtlijnen bevelen aan om de behandeling te starten met een gemiddelde tot hoge dosis en vervolgens te verlagen tot de laagste effectieve dosis voor langdurig onderhoud.

Corticosteroïden worden bij voorkeur geïnhaleerd vanuit aërosol-inhalatoren (gewoonlijk pMDI's: inhalatoren met afgemeten dosis onder druk) met behulp van spacer-apparaten met een groot volume voor pMDI-doses van meer dan 800 μg / dag BDP (Beclometasondipropionaat) of equivalent. CFK's ((chloorfluorkoolstof)) (drijfgassen in BDP pMDI's worden vervangen door niet-ozonafbrekende drijfgassen zoals hydrofluoralkaan-134a (HFA).

Vergelijking van therapieën met corticosteroïden bij patiënten met astma is nogal moeilijk met conventionele metingen zoals longfunctieparameters (FEV1/geforceerde expiratoire flow over één seconde of PEF/Peak expiratoire flow) wanneer gekozen als de primaire uitkomstvariabele, aangezien deze relatief ongevoelig zijn voor ICS therapie, en zijn vrij ver verwijderd van het onderliggende ontstekingsproces. Metingen van de reactiviteit van de luchtwegen worden vaak gebruikt om astmabehandelingen te evalueren en methacholine- of histamineprovocatietests worden erkend en aanbevolen door regelgevende instanties.

Reactiviteit van de luchtwegen wordt gedefinieerd als het relatieve gemak waarmee luchtwegen kunnen worden samengetrokken wanneer ze worden blootgesteld aan niet-sensibiliserende chemische of fysieke prikkels zoals methacholine, histamine, koude lucht, lichaamsbeweging of hyperventilatie. Methacholine-uitdaging kijkt naar het functionele antagonisme van langwerkende luchtwegverwijders (LABA) tegen verhoogde luchtwegtonus; als zodanig is er altijd meer ruimte voor potentiële verbetering, en dus behandelingsrespons, met bescherming tegen provocatie dan met alleen spirometrie. Bovendien is het effect van ICS gevoeliger wanneer het wordt gemeten met een methacholineprovocatietest dan wanneer alleen de longfunctie wordt gemeten.

In deze studie, waarin werd gekeken naar het effect van zowel ICS alleen als ICS met LABA, werd methacholineprovocatie gekozen omdat deze gevoeliger is dan de longfunctie alleen.

De methacholine-uitdagingstest omvat het toedienen van een verdubbeling van de methacholineconcentraties gedurende een bepaalde periode (meestal 2 minuten) totdat een bepaald niveau van bronchoconstrictie is bereikt (vaak een daling van 20% in FEV1). De provocerende concentratie die een daling van 20% in FEV1 veroorzaakt, wordt de PC20 genoemd. Eerdere studies hebben aangetoond dat behandeling met 50 µg salmeterol versus 100 µg fluticason plus 50 µg salbutamol een verdubbelend dosisverschil van 1,15 liet zien in respons op methacholineprovocatie, wat erop zou wijzen dat een behandelingsrespons op 100 µg fluticason ongeveer 1 verdubbelende dosis zou zijn15. Een vergelijkbaar onderzoek toonde een vergelijkbaar resultaat (0,9 dd verschil tussen behandelingen) bij het vergelijken van FPSM/fluticason/salmeterol (125/50 µg) versus FP/Flutiocasonpropionaat (250 µg) alleen.

Er kan daarom worden aangetoond dat één verdubbeling van de dosis een klinisch relevant verschil aangeeft tussen de behandelingen (gebaseerd op de ICS- of de LABA-component van het combinatieproduct), zoals aangetoond in eerdere onderzoeken. Daarom werd 1 dd verschuiving in behandelingsrespons gedefinieerd als het minimaal belangrijke klinische verschil voor de doeleinden van de statistische berekeningen.

Naast de metingen van werkzaamheid, was deze studie gericht op het vergelijken van het effect van de twee behandelingen op basale HPA-asonderdrukking in vivo, zoals gemeten aan de hand van de verhouding van cortisol in de nacht in de urine tot creatinine.

Aangenomen wordt dat de biologische activiteit van een corticosteroïde verband houdt met de relatieve mate van HPA-asonderdrukking, zoals gemeten door de afname van de verhouding van 's nachts urinaire cortisol tot creatinine. Deze maatregel is net zo gevoelig gebleken als een 24-uurs collectie. Een alternatieve, hoewel minder gevoelige, beoordeling is plasmacortisol- en creatinineproductie 30 minuten na stimulatie met ACTH19,20.

De twee formuleringen werden gedurende 2 weken toegediend, waarvan werd aangenomen dat dit voldoende was om een ​​stabiele toestand te bereiken in termen van HPA-asonderdrukking. Eerder was aangetoond dat bij gebruik van fluticasonpropionaat binnen 3 dagen steady-state plasmaspiegels kunnen worden bereikt.

Van rokers is aangetoond dat ze verworven resistentie tegen steroïden ontwikkelen, wat resulteert in een verminderde respons. Daarom is het in de meeste onderzoeken naar astma gebruikelijk geweest om rokers als vanzelfsprekend uit te sluiten. De huidige astmarichtlijnen zijn inderdaad gebaseerd op deze onderzoeken. Een recente subgroepanalyse van de 'Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) studie' gerapporteerd door Pedersen en collega's heeft enkele interessante resultaten opgeleverd. Ze ontdekten dat rokers meer profijt hadden van FPSM versus alleen FP, in vergelijking met niet-rokers, in termen van vermindering van het aantal exacerbaties gedurende 12 maanden.

Om de resultaten van deze studie in een klinische context te plaatsen: bij de meerderheid van de patiënten die niet-rokers waren, zou het 25 jaar duren om een ​​extra voordeel te verkrijgen om een ​​exacerbatie te voorkomen door fluticason/salmeterol in te nemen versus alleen fluticason. Bij rokers zou het 6,66 jaar duren om hetzelfde voordeel te zien als combinatietherapie.

De redenen voor de duidelijk toegenomen voordelen van behandeling met FP/SM bij rokers zijn onduidelijk. Een mogelijke verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat, in het licht van de relatieve resistentie tegen steroïden die wordt waargenomen bij rokers, de stabilisatie van de gladde spieren die door de LABA wordt verleend, van groter belang wordt. Een andere mogelijke verklaring is dat roken een grotere hyperreactiviteit veroorzaakt in de gladde spieren van de luchtwegen, die goed reageren op de stabilisatie van de gladde spieren die LABA's bieden. Een derde mogelijkheid is dat roken op de een of andere manier de bèta-2-adrenoreceptorfunctie opwaarts zou kunnen reguleren. Daarom werd het belangrijk geacht om een ​​cohort rokers in dit onderzoek op te nemen.

Om aan behandelingsperiode 1 te beginnen, moeten proefpersonen een provocerende methacholineconcentratie hebben gehad die een daling van 20% in FEV1 (PC20) veroorzaakte van minder dan 4 mg/ml bij randomisatie en FEV1 aan het einde van de inloopperiode en wash-out moeten bleef binnen 15% van die geregistreerd bij screening, en ≥ 60% voorspeld.

Voor aanvang van de tweede behandelingsperiode moet de PC20 na 2 tot 3 weken van de placebo-wash-out binnen ±1 verdubbeling van de verdunning van de initiële placebo-inloopperiode zijn geweest.