Флутиказон/салметерол (FP/SM) по сравнению с двойной дозой флутиказона (FP) у пациентов с астмой легкой и средней степени тяжести (CLE001)

Целью фармакотерапии при лечении бронхиальной астмы является восстановление функции легких. Это достигается за счет уменьшения воспаления дыхательных путей, стимуляции бронходилатации или их комбинации. Классы препаратов, которые доказали свою эффективность в этом отношении, включают противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды и средства, стабилизирующие тучные клетки, и бронходилататоры, такие как агонисты β2-адренергических рецепторов.

Ингаляционные кортикостероиды (ИГКС) используются в качестве первой линии противовоспалительной профилактической терапии астмы. Текущие руководства рекомендуют начинать лечение со средней или высокой дозы, а затем снижать ее до самой низкой эффективной дозы для долгосрочного поддержания.

Кортикостероиды предпочтительно вдыхают из аэрозольных ингаляторов (обычно ДАИ: ингаляторы с отмеренной дозой под давлением) с использованием спейсерных устройств большого объема для доз ДАИ, превышающих 800 мкг/день BDP (беклометазона дипропионата) или эквивалентных. CFC ((хлорфторуглерод)) (пропелленты в BDP pMDI заменяются пропеллентами, не разрушающими озоновый слой, такими как гидрофторалкан-134a (HFA).

Сравнивать стероидную терапию у пациентов с астмой довольно сложно с использованием традиционных показателей, таких как параметры функции легких (ОФВ1/форсированная скорость выдоха за одну секунду или ПСВ/пиковая скорость выдоха), когда они выбраны в качестве первичной переменной исхода, поскольку они относительно нечувствительны к ИКС. терапии, и достаточно отдалены от основного воспалительного процесса. Измерения реактивности дыхательных путей часто используются для оценки лечения астмы, а провокационные пробы с метахолином или гистамином признаются и рекомендуются регулирующими органами.

Реактивность дыхательных путей определяется как относительная легкость, с которой дыхательные пути могут быть сужены при воздействии несенсибилизирующих химических или физических раздражителей, таких как метахолин, гистамин, холодный воздух, физические упражнения или гипервентиляция. Метахолиновая провокация рассматривает функциональный антагонизм бронходилататоров длительного действия (ДДБА) против повышенного тонуса дыхательных путей; как таковые, всегда есть больше возможностей для потенциального улучшения и, следовательно, ответа на лечение с защитой от заражения, чем только с помощью спирометрии. Кроме того, эффект ICS более чувствителен при измерении с тестом на провокацию метахолином, чем только с функцией легких.

В этом исследовании, в котором изучалось влияние как одних ИКС, так и ИКС с ДДБА, была выбрана провокация метахолином, поскольку она более чувствительна, чем только функция легких.

Тест с провокацией метахолином включает введение удвоенных концентраций метахолина в течение определенного периода времени (обычно 2 минуты) до тех пор, пока не будет достигнут заданный уровень бронхоконстрикции (часто снижение ОФВ1 на 20%). Провокационная концентрация, вызывающая снижение ОФВ1 на 20%, называется ПК20. Предыдущие исследования показали, что лечение 50 мкг салметерола по сравнению со 100 мкг флутиказона плюс 50 мкг сальбутамола показало разницу в 1,15 удвоения дозы в ответ на провокацию метахолином, что указывает на то, что терапевтический ответ на 100 мкг флутиказона будет в районе 1 удвоения дозы15. Аналогичное исследование продемонстрировало подобное (разница между видами лечения 0,9 дня) при сравнении FPSM/флутиказона/салметерола (125/50 мкг) с FPSM/флутиоказона пропионатом (250 мкг) отдельно.

Таким образом, можно показать, что одна удвоенная доза указывает на клинически значимую разницу между видами лечения (на основе либо ICS, либо LABA компонента комбинированного продукта), как показано в предыдущих исследованиях. Поэтому сдвиг ответа на лечение на 1 день был определен как минимально важное клиническое различие для целей статистических расчетов.

В дополнение к показателям эффективности это исследование было направлено на сравнение влияния двух видов лечения на базальное подавление оси HPA in vivo, измеряемое отношением кортизола в ночной моче к креатинину.

Считается, что биоактивность кортикостероидов связана с относительной степенью подавления оси HPA, измеряемой снижением отношения кортизола в ночной моче к креатинину. Было показано, что эта мера столь же чувствительна, как и 24-часовой сбор данных. Альтернативой, хотя и менее чувствительной, является оценка продукции кортизола и креатинина в плазме через 30 минут после стимуляции АКТГ19,20.

Два состава вводили в течение 2 недель, что считалось достаточным для достижения устойчивого состояния с точки зрения подавления оси HPA. Ранее было показано, что при использовании флутиказона пропионата стабильные уровни в плазме могут быть достигнуты через 3 дня.

Было показано, что у курильщиков развивается приобретенная устойчивость к стероидам, что приводит к уменьшению реакции. Поэтому в большинстве исследований по астме было принято исключать курильщиков как само собой разумеющееся. Действительно, современные рекомендации по лечению астмы основаны на этих исследованиях. Недавний анализ подгрупп исследования «Получение оптимального контроля над астмой (GOAL)», о котором сообщают Педерсен и его коллеги, выявил некоторые интересные результаты. Они обнаружили, что курильщики получили больше пользы от FPSM по сравнению с только FP, по сравнению с некурящими, с точки зрения снижения частоты обострений в течение 12 месяцев.

Чтобы поместить результаты этого исследования в клинический контекст, у большинства пациентов, которые не курили, потребуется 25 лет, чтобы получить дополнительную пользу для предотвращения обострения при приеме флутиказона/салметерола по сравнению с монотерапией флутиказоном. У курильщиков потребовалось бы 6,66 лет, чтобы увидеть такой же эффект от использования комбинированной терапии.

Причины явного увеличения пользы от лечения курильщиками с помощью FP/SM неясны. Потенциальным объяснением этого может быть то, что перед лицом относительной устойчивости к стероидам, наблюдаемой у курильщиков, стабилизация гладкой мускулатуры, обеспечиваемая ДДБА, приобретает большее значение. Другое возможное объяснение заключается в том, что курение вызывает большую гиперреактивность гладких мышц дыхательных путей, которые хорошо реагируют на стабилизацию гладких мышц, обеспечиваемую ДДБА. Третья возможность заключается в том, что курение может каким-то образом усиливать функцию бета2-адренорецепторов. Поэтому было сочтено важным включить в это исследование когорту курильщиков.

Чтобы войти в период лечения 1, субъекты должны были получить провокационную концентрацию метахолина, вызывающую 20% снижение ОФВ1 (PC20) менее 4 мг/мл при рандомизации и ОФВ1 в конце вводного периода, а вымывание должно иметь оставалось в пределах 15% от зарегистрированного при скрининге и ≥ 60% от ожидаемого.

Для начала второго периода лечения PC20 через 2–3 недели после вымывания плацебо должен быть в пределах ±1 удвоения разведения от исходного периода введения плацебо.