Flutikason/Salmeterol (FP/SM) versus dvojnásobná dávka flutikasonu (FP) u pacientů s mírným až středně závažným astmatem (CLE001)

Cílem farmakoterapie v léčbě astmatu je obnovení funkce plic. Toho je dosaženo snížením zánětu dýchacích cest, stimulací bronchodilatace nebo kombinací obou. Třídy léčiv, které se v tomto ohledu ukázaly jako účinné, jsou protizánětlivá činidla, jako jsou kortikosteroidy a činidla stabilizující žírné buňky, a bronchodilatátory, jako jsou p2 adrenergní agonisté.

Inhalační kortikosteroidy (ICS) se používají jako protizánětlivá profylaktická léčba první volby u astmatu. Současné pokyny doporučují zahájit léčbu střední až vysokou dávkou a poté ji snížit na nejnižší účinnou dávku pro dlouhodobou udržovací léčbu.

Kortikosteroidy se přednostně inhalují z aerosolových inhalátorů (běžně pMDI: tlakové inhalátory s odměřenou dávkou) pomocí velkoobjemových distančních zařízení pro dávky pMDI přesahující 800 ug/den BDP (Beklometason dipropionát) nebo ekvivalent. CFC ((Chlorfluorocarbon)) (pohonné látky v BDP pMDI jsou nahrazeny pohonnými látkami nepoškozujícími ozonovou vrstvu, jako je hydrofluoralkan-134a (HFA).

Srovnání terapií steroidy u pacientů s astmatem je poměrně obtížné při použití konvenčních měření, jako jsou parametry funkce plic (FEV1/usilovaný výdechový průtok za jednu sekundu nebo PEF/špičkový výdechový průtok), pokud jsou vybrány jako primární výsledná proměnná, protože jsou relativně necitlivé na IKS terapie a jsou spíše vzdálené od základního zánětlivého procesu. Měření citlivosti dýchacích cest se často používá k hodnocení léčby astmatu a kontrolními orgány uznávají a doporučují provokační testy metacholinu nebo histaminu.

Citlivost dýchacích cest je definována jako relativní snadnost, se kterou mohou být dýchací cesty zúženy, když jsou vystaveny nesenzibilizujícím chemickým nebo fyzikálním stimulům, jako je metacholin, histamin, studený vzduch, cvičení nebo hyperventilace. Metacholinová výzva se zaměřuje na funkční antagonismus dlouhodobě působících bronchodilatátorů (LABA) proti zvýšenému tonusu dýchacích cest; jako takové je vždy větší prostor pro potenciální zlepšení, a tedy i léčebnou odpověď, s ochranou proti provokaci než se samotnou spirometrií. Kromě toho je účinek IKS citlivější při měření pomocí metacholinového provokačního testu než při samotné funkci plic.

V této studii, která sledovala účinek jak samotného IKS, tak IKS s LABA, byla vybrána provokační dávka metacholinem, protože je citlivější než samotná funkce plic.

Metacholinový provokační test zahrnuje aplikaci zdvojnásobení koncentrací metacholinu po určitou dobu (obvykle 2 minuty), dokud není dosaženo dané úrovně bronchokonstrikce (často 20% pokles FEV1). Provokativní koncentrace způsobující 20% pokles FEV1 se nazývá PC20. Předchozí studie ukázaly, že léčba 50 µg salmeterolu oproti 100 µg flutikasonu plus 50 µg salbutamolu ukázala 1,15 zdvojnásobení rozdílu v dávce v reakci na metacholinovou provokaci, což by naznačovalo, že léčebná odpověď na 100 µg flutikasonu by byla v oblasti 1 zdvojnásobení dávky15. Podobná studie prokázala podobný (0,9 dd rozdíl mezi léčbami) při srovnání FPSM/flutikason/salmeterol (125/50 µg) vs. FP/flutiokason propionát (250 µg) samotný.

Jedno zdvojnásobení dávky tedy může prokázat klinicky relevantní rozdíl mezi léčbou (na základě buď IKS nebo LABA složky kombinovaného přípravku), jak bylo ukázáno v předchozích studiích. Proto byl 1 dd posun v odpovědi na léčbu definován jako minimálně důležitý klinický rozdíl pro účely statistických výpočtů.

Kromě měření účinnosti se tato studie zaměřovala na porovnání účinku těchto dvou léčeb na bazální supresi osy HPA in vivo, jak bylo měřeno poměrem kortizolu v moči přes noc ke kreatininu.

Předpokládá se, že biologická aktivita kortikosteroidu souvisí s relativním stupněm potlačení osy HPA, jak je měřeno snížením poměru kortizolu v moči ke kreatininu přes noc. Ukázalo se, že toto opatření je stejně citlivé jako 24hodinový sběr. Alternativní, i když méně citlivé, hodnocení je plazmatická produkce kortizolu a kreatininu 30 minut po stimulaci ACTH19,20.

Tyto dvě formulace byly podávány po dobu 2 týdnů, což bylo považováno za dostatečné pro dosažení ustáleného stavu z hlediska potlačení osy HPA. Již dříve bylo prokázáno, že ustálené plazmatické hladiny lze při použití flutikason-propionátu dosáhnout za 3 dny.

U kuřáků bylo prokázáno, že si vyvinou získanou rezistenci na steroidy, což má za následek sníženou odpověď. Ve většině studií o astmatu je proto samozřejmé vyloučit kuřáky. Současné doporučené postupy pro astma jsou založeny na těchto studiích. Nedávná analýza podskupiny studie „Gaining Optimal Asthma control (GOAL)“, kterou zveřejnil Pedersen a kolegové, odhalila některé zajímavé výsledky. Zjistili, že kuřáci získali větší prospěch z FPSM oproti samotnému FP ve srovnání s nekuřáky, pokud jde o snížení četnosti exacerbací během 12 měsíců.

Abychom uvedli výsledky této studie do klinického kontextu, u většiny pacientů, kteří byli nekuřáci, by trvalo 25 let, než by bylo dosaženo dalšího přínosu pro prevenci exacerbace užíváním flutikasonu/salmeterolu oproti samotnému flutikasonu. U kuřáků by trvalo 6,66 let, než by bylo dosaženo stejného přínosu při použití kombinované terapie.

Důvody zjevného zvýšeného přínosu léčby FP/SM u kuřáků nejsou jasné. Potenciálním vysvětlením by mohlo být to, že tváří v tvář relativní rezistenci vůči steroidům pozorované u kuřáků nabývá stabilizace hladkého svalstva poskytovaná LABA na významu. Dalším možným vysvětlením je, že kouření vyvolává větší hyperreaktivitu hladkého svalstva dýchacích cest, které dobře reaguje na stabilizaci hladkého svalstva nabízenou LABA. Třetí možností je, že kouření může nějakým způsobem regulovat funkci beta2-adrenoreceptorů. Proto se považovalo za důležité zahrnout do této studie kohortu kuřáků.

Pro vstup do léčebného období 1 musí mít subjekty provokativní koncentraci metacholinu způsobující 20% pokles FEV1 (PC20) méně než 4 mg/ml při randomizaci a FEV1 na konci období zavádění a vymývání musí mít zůstaly v rozmezí 15 % hodnot zaznamenaných při screeningu a ≥ 60 % předpokládaných.

Pro vstup do druhého léčebného období musí být PC20 po 2 až 3 týdnech vymývání placeba v rozmezí ±1 dvojnásobného ředění oproti počátečnímu období běhu s placebem.