Fluticasone/Salmeterolo (FP/SM) rispetto al raddoppio della dose di fluticasone (FP) in pazienti con asma da lieve a moderato (CLE001)

L'obiettivo della farmacoterapia nel trattamento dell'asma è il ripristino della funzione polmonare. Ciò si ottiene riducendo l'infiammazione delle vie aeree, stimolando la broncodilatazione o una combinazione dei due. Le classi di farmaci che si sono dimostrate efficaci in questo senso sono gli agenti antinfiammatori come i corticosteroidi e gli agenti stabilizzanti dei mastociti ei broncodilatatori come gli agonisti β2 adrenergici.

I corticosteroidi per via inalatoria (ICS) sono usati come terapia profilattica antinfiammatoria di prima linea per l'asma. Le attuali linee guida raccomandano di iniziare il trattamento con una dose medio-alta, quindi di ridurlo alla dose efficace più bassa per il mantenimento a lungo termine.

I corticosteroidi sono preferibilmente inalati da inalatori di aerosol (comunemente pMDI: inalatori predosati pressurizzati) utilizzando dispositivi distanziatori di grande volume per dosi di pMDI superiori a 800 µg/giorno di BDP (beclometasone dipropionato) o equivalente. CFC ((clorofluorocarburi)) (i propellenti nei pMDI BDP vengono sostituiti con propellenti non dannosi per l'ozono come l'idrofluoroalcano-134a (HFA).

Il confronto delle terapie steroidee nei pazienti con asma è piuttosto difficile utilizzando misure convenzionali come i parametri di funzionalità polmonare (FEV1/flusso espiratorio forzato su un secondo o PEF/flusso espiratorio di picco) quando scelti come variabile di esito primaria, in quanto questi sono relativamente insensibili agli ICS terapia e sono piuttosto distanti dal processo infiammatorio sottostante. Le misurazioni della risposta delle vie aeree sono frequentemente utilizzate per valutare i trattamenti per l'asma e il test di metacolina o istamina è riconosciuto e raccomandato dalle autorità regolatorie.

La responsività delle vie aeree è definita come la relativa facilità con cui le vie aeree possono restringersi se esposte a stimoli chimici o fisici non sensibilizzanti come metacolina, istamina, aria fredda, esercizio fisico o iperventilazione. La sfida alla metacolina esamina l'antagonismo funzionale dei broncodilatatori a lunga durata d'azione (LABA) contro l'aumento del tono delle vie aeree; in quanto tale, c'è sempre più spazio per un potenziale miglioramento, e quindi per la risposta al trattamento, con la protezione contro il challenge che con la sola spirometria. Inoltre, l'effetto dell'ICS è più sensibile se misurato con il test di stimolazione con metacolina che con la sola funzione polmonare.

In questo studio, che ha esaminato l'effetto sia di ICS da solo che di ICS con LABA, è stato selezionato il test con metacolina in quanto è più sensibile della sola funzione polmonare.

Il test di provocazione con metacolina comporta la somministrazione di concentrazioni raddoppiate di metacolina per un periodo di tempo (solitamente 2 minuti) fino al raggiungimento di un determinato livello di broncocostrizione (spesso una riduzione del 20% del FEV1). La concentrazione provocatoria che produce una caduta del 20% del FEV1 è chiamata PC20. Precedenti studi hanno dimostrato che il trattamento con 50 µg di salmeterolo rispetto a 100 µg di fluticasone più 50 µg di salbutamolo ha mostrato una differenza di dose raddoppiata di 1,15 in risposta al test con metacolina, il che indicherebbe che una risposta al trattamento con 100 µg di fluticasone sarebbe nella regione di 1 dose doppia15. Uno studio simile ha dimostrato una differenza simile (0,9 dd tra i trattamenti) confrontando FPSM/fluticasone/salmeterolo (125/50µg) rispetto a FP/flutiocasone propionato (250µg) da solo.

È quindi possibile dimostrare che una dose raddoppiata indica una differenza clinicamente rilevante tra i trattamenti (basata sull'ICS o sul componente LABA del prodotto combinato) come mostrato in studi precedenti. Pertanto, uno spostamento di 1 dd nella risposta al trattamento è stato definito come la differenza clinica minimamente importante ai fini dei calcoli statistici.

Oltre alle misure di efficacia, questo studio mirava a confrontare l'effetto dei due trattamenti sulla soppressione basale dell'asse HPA in vivo, misurata dal rapporto tra cortisolo urinario notturno e creatinina.

Si ritiene che la bioattività di un corticosteroide sia correlata al grado relativo di soppressione dell'asse HPA misurato dalla diminuzione del rapporto tra cortisolo urinario notturno e creatinina. Questa misura ha dimostrato di essere sensibile quanto una raccolta di 24 ore. Una valutazione alternativa, sebbene meno sensibile, è la produzione di cortisolo plasmatico e di creatinina 30 minuti dopo la stimolazione con ACTH19,20.

Le due formulazioni sono state somministrate per 2 settimane, ritenute sufficienti per raggiungere lo stato stazionario in termini di soppressione dell'asse HPA. In precedenza era stato dimostrato che i livelli plasmatici allo stato stazionario possono essere raggiunti in 3 giorni quando si utilizza il fluticasone propionato.

È stato dimostrato che i fumatori sviluppano resistenza acquisita agli steroidi, con conseguente diminuzione della risposta. È stata quindi pratica della maggior parte degli studi sull'asma escludere i fumatori come una cosa ovvia. In effetti, le attuali linee guida sull'asma si basano su questi studi. Una recente analisi di sottogruppi dello studio "Gaining Optimal Asthma control (GOAL)" riportato da Pedersen e colleghi ha rivelato alcuni risultati interessanti. Hanno scoperto che i fumatori hanno ottenuto maggiori benefici dall'FPSM rispetto al solo FP, rispetto ai non fumatori, in termini di riduzione dei tassi di riacutizzazione nell'arco di 12 mesi.

Per inserire i risultati di questo studio in un contesto clinico, nella maggior parte dei pazienti non fumatori occorrerebbero 25 anni per ottenere un ulteriore beneficio per prevenire una riacutizzazione assumendo fluticasone/salmeterolo rispetto al solo fluticasone. Nei fumatori occorrerebbero 6,66 anni per vedere lo stesso beneficio conferito utilizzando la terapia di combinazione.

Le ragioni dell'apparente aumento dei benefici del trattamento con FP/SM nei fumatori non sono chiare. Una potenziale spiegazione di ciò potrebbe essere che, a fronte della relativa resistenza agli steroidi osservata nei fumatori, la stabilizzazione della muscolatura liscia conferita dal LABA diventa di maggiore importanza. Un'altra possibile spiegazione è che il fumo induce una maggiore iperreattività nella muscolatura liscia delle vie aeree, che risponde bene alla stabilizzazione della muscolatura liscia offerta dai LABA. Una terza possibilità è che il fumo possa in qualche modo aumentare la funzione dei recettori beta2-adrenorecettori. È stato quindi ritenuto importante includere in questo studio una coorte di fumatori.

Per accedere al Periodo di trattamento 1, i soggetti devono aver avuto una concentrazione provocatoria di metacolina che causa una diminuzione del 20% del FEV1 (PC20) inferiore a 4 mg/mL alla randomizzazione e il FEV1 alla fine del periodo di run-in e del wash-out deve avere è rimasto entro il 15% di quello registrato allo screening e ≥ 60% previsto.

Per entrare nel secondo periodo di trattamento, il PC20 dopo 2 o 3 settimane dal periodo di sospensione del placebo deve essere compreso entro ±1 diluizione doppia rispetto al periodo iniziale di rodaggio del placebo.