氟替卡松/沙美特罗 (FP/SM) 对比双倍剂量氟替卡松 (FP) 治疗轻度至中度哮喘患者 (CLE001)

治疗哮喘的药物疗法的目的是恢复肺功能。 这是通过减少气道炎症、刺激支气管扩张或两者结合来实现的。 在这方面已证明有效的药物类别是抗炎剂，例如皮质类固醇和肥大细胞稳定剂，以及支气管扩张剂，例如 β2 肾上腺素能激动剂。

吸入皮质类固醇 (ICS) 用作哮喘的一线抗炎预防疗法。 目前的指南建议以中高剂量开始治疗，然后减少至最低有效剂量以进行长期维持。

对于超过 800 µg/天 BDP（二丙酸倍氯米松）或等效物的 pMDI 剂量，优选使用大容量间隔装置从气雾剂吸入器（通常为 pMDI：加压计量吸入器）吸入皮质类固醇。 CFCs ((Chlorofluorocarbon)) ( BDP pMDI 中的推进剂正在被不消耗臭氧层的推进剂取代，例如氢氟烷烃 134a (HFA)。

当选择肺功能参数（FEV1/一秒用力呼气流量或 PEF/峰值呼气流量）作为主要结果变量时，比较哮喘患者的类固醇治疗是相当困难的，因为这些对 ICS 相对不敏感疗法，并且与潜在的炎症过程相当遥远。 气道反应性测量经常用于评估哮喘治疗，监管机构认可并推荐乙酰甲胆碱或组胺激发试验。

气道反应性定义为当暴露于非致敏化学或物理刺激（例如乙酰甲胆碱、组胺、冷空气、运动或过度换气）时，气道收缩的相对容易程度。 乙酰甲胆碱挑战着眼于长效支气管扩张剂 (LABA) 对增加气道张力的功能性拮抗作用；因此，与单独使用肺量计相比，总是有更多的潜在改进空间，因此治疗反应也有更大的空间，可以防止挑战。 此外，与单独使用肺功能相比，使用乙酰甲胆碱激发试验测量时，ICS 的效果更敏感。

在这项研究中，研究了单独使用 ICS 和使用 ICS 与 LABA 的效果，选择了乙酰甲胆碱攻击，因为它比单独使用肺功能更敏感。

乙酰甲胆碱激发试验包括在一段时间内（通常为 2 分钟）输送双倍浓度的乙酰甲胆碱，直到达到给定的支气管收缩水平（通常 FEV1 下降 20%）。 使 FEV1 下降 20% 的激发浓度称为 PC20。 先前的研究表明，使用 50µg 沙美特罗与 100µg 氟替卡松加 50µg 沙丁胺醇进行治疗时，对乙酰甲胆碱的反应显示出 1.15 倍的剂量差异，这表明对 100µg 氟替卡松的治疗反应将在 1 倍剂量范围内 15。 一项类似的研究表明，当比较 FPSM/氟替卡松/沙美特罗 (125/50µg) 与单独使用 FP/丙酸氟替卡松 (250µg) 时，结果相似（治疗之间存在 0.9 dd 差异）。

因此，可以显示一个加倍剂量表明治疗之间的临床相关差异（基于组合产品的 ICS 或 LABA 成分），如先前研究所示。 因此，出于统计计算的目的，治疗反应的 1 日变化被定义为最不重要的临床差异。

除了疗效测量外，本研究还旨在比较两种治疗方法对体内基础 HPA 轴抑制的影响，通过过夜尿皮质醇与肌酐的比率来衡量。

皮质类固醇的生物活性被认为与 HPA 轴抑制的相对程度有关，如通过隔夜尿皮质醇与肌酸酐比率的降低所测量的。 该措施已被证明与 24 小时收集一样敏感。 另一种虽然不太敏感的评估是在用 ACTH19,20 刺激 30 分钟后血浆皮质醇和肌酐的产生。

这两种制剂给药 2 周，这被认为足以达到 HPA 轴抑制方面的稳态。 先前已表明，使用丙酸氟替卡松可在 3 天内达到稳态血浆水平。

吸烟者已被证明会产生获得性类固醇耐药性，从而导致反应减弱。 因此，大多数关于哮喘的研究都理所当然地将吸烟者排除在外。 事实上，目前的哮喘指南就是基于这些研究。 最近由 Pedersen 及其同事报告的“获得最佳哮喘控制 (GOAL) 研究”的亚组分析揭示了一些有趣的结果。 他们发现，与非吸烟者相比，吸烟者从 FPSM 中获益更多，在降低 12 个月的恶化率方面。

将这项研究的结果应用到临床环境中，对于大多数非吸烟患者，与单独服用氟替卡松相比，服用氟替卡松/沙美特罗需要 25 年的时间才能获得预防病情恶化的额外益处。 在吸烟者中，需要 6.66 年才能看到使用联合疗法带来的相同益处。

在吸烟者中使用 FP/SM 治疗明显增加益处的原因尚不清楚。 对此的一个可能解释是，面对吸烟者的相对类固醇抵抗，LABA 赋予的平滑肌稳定性变得更重要。 另一种可能的解释是，吸烟会引起气道平滑肌的过度反应，这对 LABA 提供的平滑肌稳定性反应良好。 第三种可能性是吸烟可能以某种方式上调 β2-肾上腺素受体功能。 因此，在这项研究中纳入一组吸烟者被认为很重要。

要进入治疗期 1，受试者的乙酰甲胆碱浓度必须达到激发浓度，导致 FEV1 (PC20) 在随机分组时降低 20%，低于 4mg/mL，并且在磨合期结束时 FEV1 和洗脱期必须有保持在筛选时记录的 15% 以内，并且预测值≥ 60%。

为了进入第二个治疗期，安慰剂清除 2 至 3 周后的 PC20 必须在初始安慰剂试验期间的 ±1 倍稀释范围内。