Fluticason/Salmeterol (FP/SM) im Vergleich zur doppelten Dosis Fluticason (FP) bei Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (CLE001)

Das Ziel der Pharmakotherapie bei der Behandlung von Asthma ist die Wiederherstellung der Lungenfunktion. Dies wird durch die Reduzierung von Atemwegsentzündungen, die Stimulierung der Bronchodilatation oder eine Kombination aus beidem erreicht. Zu den Medikamentenklassen, die sich in dieser Hinsicht als wirksam erwiesen haben, gehören entzündungshemmende Mittel wie Kortikosteroide und Mastzellstabilisatoren sowie Bronchodilatatoren wie β2-adrenerge Agonisten.

Inhalative Kortikosteroide (ICS) werden als entzündungshemmende Prophylaxe der ersten Wahl bei Asthma eingesetzt. Aktuelle Richtlinien empfehlen, die Behandlung mit einer mittleren bis hohen Dosis zu beginnen und sie dann zur langfristigen Aufrechterhaltung auf die niedrigste wirksame Dosis zu reduzieren.

Kortikosteroide werden vorzugsweise mit Aerosolinhalatoren (üblicherweise pMDIs: unter Druck stehende Dosierinhalatoren) unter Verwendung großvolumiger Abstandshalter für pMDI-Dosen von mehr als 800 µg/Tag BDP (Beclometasondipropionat) oder einem Äquivalent inhaliert. FCKW ((Chlorfluorkohlenstoff)) (Treibmittel in BDP-pMDIs werden durch nicht ozonschädigende Treibmittel wie Hydrofluoralkan-134a (HFA) ersetzt.

Der Vergleich von Steroidtherapien bei Patienten mit Asthma ist bei Verwendung herkömmlicher Messungen wie Lungenfunktionsparameter (FEV1/erzwungener exspiratorischer Fluss über eine Sekunde oder PEF/maximaler exspiratorischer Fluss) als primäre Ergebnisvariable eher schwierig, da diese relativ unempfindlich gegenüber ICS sind Therapie und sind vom zugrunde liegenden Entzündungsprozess ziemlich weit entfernt. Messungen der Reaktionsfähigkeit der Atemwege werden häufig zur Bewertung von Asthmabehandlungen verwendet, und Methacholin- oder Histamin-Provokationstests werden von den Aufsichtsbehörden anerkannt und empfohlen.

Die Reaktionsfähigkeit der Atemwege ist definiert als die relative Leichtigkeit, mit der sich die Atemwege verengen können, wenn sie nicht sensibilisierenden chemischen oder physikalischen Reizen wie Methacholin, Histamin, kalter Luft, körperlicher Betätigung oder Hyperventilation ausgesetzt werden. Die Methacholin-Challenge untersucht den funktionellen Antagonismus langwirksamer Bronchodilatatoren (LABA) gegen einen erhöhten Atemwegstonus. Daher gibt es immer mehr Raum für potenzielle Verbesserungen und damit für das Ansprechen auf die Behandlung mit Schutz vor Belastungen als mit Spirometrie allein. Darüber hinaus ist die Wirkung von ICS bei Messung mit Methacholin-Provokationstests empfindlicher als bei alleiniger Lungenfunktionsmessung.

In dieser Studie, die die Wirkung sowohl von ICS allein als auch von ICS mit LABA untersuchte, wurde die Methacholin-Provokation ausgewählt, da diese empfindlicher ist als die Lungenfunktion allein.

Beim Methacholin-Challenge-Test werden über einen bestimmten Zeitraum (normalerweise 2 Minuten) verdoppelte Methacholinkonzentrationen abgegeben, bis ein bestimmtes Maß an Bronchokonstriktion erreicht ist (häufig ein Abfall des FEV1 um 20 %). Die provokative Konzentration, die zu einem Abfall des FEV1 um 20 % führt, wird als PC20 bezeichnet. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit 50 µg Salmeterol im Vergleich zu 100 µg Fluticason plus 50 µg Salbutamol einen 1,15-fachen Dosisunterschied als Reaktion auf die Methacholin-Provokation aufwies, was darauf hindeutet, dass eine Behandlungsreaktion auf 100 µg Fluticason im Bereich einer doppelten Dosis liegen würde15. Eine ähnliche Studie zeigte einen ähnlichen Unterschied (0,9 dd Unterschied zwischen den Behandlungen) beim Vergleich von FPSM/Fluticason/Salmeterol (125/50 µg) mit FP/Flutiocasonpropionat (250 µg) allein.

Eine Verdoppelung der Dosis kann daher nachweislich auf einen klinisch relevanten Unterschied zwischen den Behandlungen hinweisen (entweder basierend auf der ICS- oder der LABA-Komponente des Kombinationsprodukts), wie in früheren Studien gezeigt. Daher wurde für die Zwecke der statistischen Berechnungen eine Verschiebung des Ansprechens auf die Behandlung um einen Tag als minimal wichtiger klinischer Unterschied definiert.

Zusätzlich zu den Wirksamkeitsmessungen zielte diese Studie darauf ab, die Wirkung der beiden Behandlungen auf die Unterdrückung der basalen HPA-Achse in vivo zu vergleichen, gemessen anhand des Verhältnisses von Cortisol im Urin über Nacht zu Kreatinin.

Es wird angenommen, dass die Bioaktivität eines Kortikosteroids mit dem relativen Grad der Unterdrückung der HPA-Achse zusammenhängt, gemessen an der Abnahme des Verhältnisses von Cortisol im Urin zu Kreatinin über Nacht. Es hat sich gezeigt, dass diese Maßnahme genauso empfindlich ist wie eine 24-Stunden-Sammlung. Eine alternative, wenn auch weniger empfindliche Beurteilung ist die Plasma-Cortisol- und Kreatininproduktion 30 Minuten nach der Stimulation mit ACTH19,20.

Die beiden Formulierungen wurden zwei Wochen lang verabreicht, was als ausreichend erachtet wurde, um einen Steady-State hinsichtlich der Unterdrückung der HPA-Achse zu erreichen. Es wurde zuvor gezeigt, dass bei Verwendung von Fluticasonpropionat Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb von 3 Tagen erreicht werden können.

Es wurde gezeigt, dass Raucher eine erworbene Steroidresistenz entwickeln, was zu einer verminderten Reaktion führt. Daher ist es in den meisten Asthmastudien üblich, Raucher selbstverständlich auszuschließen. Tatsächlich basieren aktuelle Asthma-Richtlinien auf diesen Studien. Eine kürzlich von Pedersen und Kollegen veröffentlichte Untergruppenanalyse der Studie „Gaining Optimal Asthma controL (GOAL)“ hat einige interessante Ergebnisse ergeben. Sie fanden heraus, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern von FPSM im Vergleich zu FP allein stärker profitierten, was die Verringerung der Exazerbationsraten über einen Zeitraum von 12 Monaten anbelangte.

Um die Ergebnisse dieser Studie in einen klinischen Kontext zu stellen, würde es bei der Mehrzahl der Patienten, die Nichtraucher waren, 25 Jahre dauern, bis ein zusätzlicher Nutzen zur Verhinderung einer Exazerbation durch die Einnahme von Fluticason/Salmeterol im Vergleich zu Fluticason allein erzielt würde. Bei Rauchern würde es 6,66 Jahre dauern, bis der gleiche Nutzen durch eine Kombinationstherapie erzielt würde.

Die Gründe für den offensichtlich erhöhten Nutzen der Behandlung mit FP/SM bei Rauchern sind unklar. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass angesichts der relativen Steroidresistenz bei Rauchern die durch die LABA vermittelte Stabilisierung der glatten Muskulatur an Bedeutung gewinnt. Eine weitere mögliche Erklärung ist, dass Rauchen eine stärkere Hyperreaktivität der glatten Atemwegsmuskulatur hervorruft, die gut auf die durch LABAs gebotene Stabilisierung der glatten Muskulatur reagiert. Eine dritte Möglichkeit besteht darin, dass Rauchen die Funktion des Beta2-Adrenorezeptors in irgendeiner Weise hochregulieren könnte. Daher wurde es als wichtig erachtet, eine Kohorte von Rauchern in diese Studie einzubeziehen.

Um in Behandlungszeitraum 1 eintreten zu können, müssen die Probanden eine provokative Konzentration von Methacholin gehabt haben, die zu einem 20-prozentigen Abfall des FEV1 (PC20) von weniger als 4 mg/ml bei der Randomisierung und FEV1 am Ende der Einlauf- und Auswaschphase geführt hat blieb innerhalb von 15 % des beim Screening erfassten Wertes und ≥ 60 % des vorhergesagten Werts.

Für den Eintritt in die zweite Behandlungsperiode muss der PC20 nach 2 bis 3 Wochen nach dem Auswaschen des Placebos innerhalb der ±1-fachen Verdünnung der anfänglichen Placebo-Einlaufperiode liegen.