Flutikason/Salmeterol (FP/SM) versus dobbel dose Flutikason (FP) hos pasienter med lett til moderat astma (CLE001)

Formålet med farmakoterapi i behandlingen av astma er gjenoppretting av lungefunksjonen. Dette oppnås ved å redusere luftveisbetennelse, stimulere bronkodilatasjon eller en kombinasjon av de to. Klassene av medikamenter som har vist seg effektive i denne forbindelse er antiinflammatoriske midler som kortikosteroider og mastcellestabiliserende midler, og bronkodilatatorer som β2-adrenerge agonister.

Inhalerte kortikosteroider (ICS) brukes som en førstelinje antiinflammatorisk profylaktisk behandling for astma. Gjeldende retningslinjer anbefaler å starte behandling med middels til høy dose, og deretter redusere til laveste effektive dose for langsiktig vedlikehold.

Kortikosteroider inhaleres fortrinnsvis fra aerosolinhalatorer (vanligvis pMDI: trykksatte doseinhalatorer) ved bruk av avstandsenheter med stort volum for pMDI-doser over 800 µg/dag av BDP (Beclometason Dipropionate), eller tilsvarende. KFK ((Klorfluorkarbon)) ( drivmidler i BDP-pMDI-er erstattes med ikke-ozonnedbrytende drivmidler som hydrofluoralkan-134a (HFA).

Sammenligning av steroidbehandlinger hos pasienter med astma er ganske vanskelig ved å bruke konvensjonelle mål som lungefunksjonsparametere (FEV1/forsert ekspiratorisk flow over ett sekund eller PEF/Peak ekspiratorisk flow) når de velges som primær utfallsvariabel, da disse er relativt ufølsomme for ICS terapi, og er ganske fjernt fra den underliggende inflammatoriske prosessen. Målinger av luftveisrespons brukes ofte for å evaluere astmabehandlinger, og testing av metakolin eller histamin er anerkjent og anbefalt av regulatoriske myndigheter.

Luftveisrespons er definert som den relative lettheten som luftveiene kan få til å trekke seg sammen når de utsettes for ikke-sensibiliserende kjemiske eller fysiske stimuli som metakolin, histamin, kald luft, trening eller hyperventilering. Metakolin-utfordringen ser på den funksjonelle antagonismen til langtidsvirkende bronkodilatatorer (LABA) mot økt luftveistonus; som sådan er det alltid mer rom for potensiell forbedring, og derfor behandlingsrespons, med beskyttelse mot utfordring enn med spirometri alene. I tillegg er effekten av ICS mer følsom når den måles med metakolintesting enn med lungefunksjon alene.

I denne studien, som så på effekten av både ICS alene og ICS med LABA, ble metakolinutfordring valgt ettersom det er mer følsomt enn lungefunksjon alene.

Metakolin-utfordringstesten innebærer å gi dobling av konsentrasjonen av metakolin over en periode (vanligvis 2 minutter) inntil et gitt nivå av bronkokonstriksjon er oppnådd (ofte et 20 % fall i FEV1). Den provoserende konsentrasjonen som gir et 20% fall i FEV1 kalles PC20. Tidligere studier har vist at behandling med 50 µg salmeterol versus 100 µg flutikason pluss 50 µg salbutamol viste en 1,15 dobling av doseforskjellen i respons på metakolin-utfordring, noe som ville indikere at en behandlingsrespons på 100 µg flutikason ville være i området 15. En lignende studie viste en lignende (0,9 dd forskjell mellom behandlinger) når man sammenlignet FPSM/flutikason/salmeterol (125/50 µg) vs FP/Flutiocasonpropionat (250 µg) alene.

En doblingsdose kan derfor vise seg å indikere en klinisk relevant forskjell mellom behandlingene (basert på enten ICS- eller LABA-komponenten i kombinasjonsproduktet) som vist i tidligere studier. Derfor ble 1 dd skift i behandlingsrespons definert som den minimalt viktige kliniske forskjellen for de statistiske beregningene.

I tillegg til målene for effekt, hadde denne studien som mål å sammenligne effekten av de to behandlingene på undertrykkelse av basal HPA-akse in vivo, målt ved forholdet mellom kortisol over natten og kreatinin.

Bioaktiviteten til et kortikosteroid antas å være relatert til den relative graden av HPA-akseundertrykkelse målt ved reduksjonen i forholdet mellom kortisol over natten og kreatinin. Dette tiltaket har vist seg å være like følsomt som en 24-timers samling. En alternativ, men mindre sensitiv, vurdering er plasmakortisol- og kreatininproduksjon 30 minutter etter stimulering med ACTH19,20.

De to formuleringene ble administrert i 2 uker, noe som ble antatt å være tilstrekkelig til å oppnå steady state når det gjelder HPA-akseundertrykkelse. Det var tidligere vist at steady state plasmanivåer kan oppnås på 3 dager ved bruk av flutikasonpropionat.

Røykere har vist seg å utvikle ervervet steroidresistens, noe som resulterer i en redusert respons. Det har derfor vært praksis i de fleste studier på astma å ekskludere røykere som en selvfølge. Gjeldende retningslinjer for astma er faktisk basert på disse studiene. En fersk undergruppeanalyse av 'Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study' rapportert av Pedersen og kolleger har avslørt noen interessante resultater. De oppdaget at røykere fikk større utbytte av FPSM vs FP alene, sammenlignet med ikke-røykere, når det gjelder reduksjon i forverringsrater over 12 måneder.

For å sette resultatene av denne studien inn i en klinisk kontekst, ville det hos de fleste pasienter som var ikke-røykere ta 25 år å oppnå en ekstra fordel for å forhindre en forverring ved å ta flutikason/salmeterol vs flutikason alene. Hos røykere ville det ta 6,66 år å se den samme fordelen ved bruk av kombinasjonsbehandling.

Årsakene til de tilsynelatende økte fordelene ved behandling med FP/SM hos røykere er uklare. En potensiell forklaring på dette kan være at i møte med den relative steroidresistensen hos røykere, blir stabiliseringen av glattmuskulaturen gitt av LABA av større betydning. En annen mulig forklaring er at røyking induserer større hyperreaktivitet i den glatte muskulaturen i luftveiene, som reagerer godt på stabiliseringen av glatt muskulatur som tilbys av LABA. En tredje mulighet er at røyking på en eller annen måte kan oppregulere beta2-adrenoreseptorfunksjonen. Det ble derfor ansett som viktig å inkludere en gruppe røykere i denne studien.

For å gå inn i behandlingsperiode 1 må forsøkspersonene ha hatt en provoserende konsentrasjon av metakolin som forårsaker en 20 % reduksjon i FEV1 (PC20) på mindre enn 4 mg/ml ved randomisering og FEV1 ved slutten av innkjøringsperioden og utvaskingen må ha holdt seg innenfor 15 % av det som ble registrert ved screening, og ≥ 60 % spådd.

For å gå inn i den andre behandlingsperioden må PC20 etter 2 til 3 uker etter placebo-utvaskingen ha vært innenfor ±1 dobbel fortynning av den første placebokjøringsperioden.