Flutikason/Salmeterol (FP/SM) kontra dubbla dosen flutikason (FP) hos patienter med mild till måttlig astma (CLE001)

Syftet med farmakoterapi vid behandling av astma är återställande av lungfunktionen. Detta uppnås genom att minska luftvägsinflammation, stimulera luftrörsvidgning eller en kombination av de två. De klasser av läkemedel som har visat sig effektiva i detta avseende är antiinflammatoriska medel såsom kortikosteroider och mastcellstabiliserande medel, och bronkodilatorer såsom β2-adrenerga agonister.

Inhalerade kortikosteroider (ICS) används som en förstahands antiinflammatorisk profylaktisk behandling för astma. Nuvarande riktlinjer rekommenderar att man påbörjar behandlingen med en medelhög till hög dos, och sedan reducerar den till den lägsta effektiva dosen för långsiktigt underhåll.

Kortikosteroider inhaleras företrädesvis från aerosolinhalatorer (vanligen pMDI:er: trycksatta inhalatorer med uppmätta doser) med användning av stora volymer av distansanordningar för pMDI-doser över 800 µg/dag av BDP (Beklometasondipropionat) eller motsvarande. CFCs ((Klorfluorocarbon)) ( drivmedel i BDP pMDIs ersätts med icke-ozonnedbrytande drivmedel som hydrofluoroalkan-134a (HFA).

Jämförelse av steroidbehandlingar hos patienter med astma är ganska svårt med konventionella mått som lungfunktionsparametrar (FEV1/forcerat utandningsflöde över en sekund eller PEF/Peak expiratoriskt flöde) när de väljs som primär utfallsvariabel, eftersom dessa är relativt okänsliga för ICS terapi och är ganska avlägsna från den underliggande inflammatoriska processen. Mätningar av luftvägarnas känslighet används ofta för att utvärdera astmabehandlingar och testning av metakolin eller histamin är erkänd och rekommenderad av tillsynsmyndigheter.

Luftvägskänslighet definieras som den relativa lätthet med vilken luftvägarna kan fås att dra ihop sig när de utsätts för icke-sensibiliserande kemiska eller fysiska stimuli såsom metakolin, histamin, kall luft, träning eller hyperventilering. Metakolin-utmaningen tittar på den funktionella antagonismen hos långverkande luftrörsvidgare (LABA) mot ökad luftvägston; som sådan finns det alltid mer utrymme för potentiell förbättring, och därför behandlingssvar, med skydd mot utmaning än med enbart spirometri. Dessutom är effekten av ICS känsligare när den mäts med metakolintestning än med enbart lungfunktion.

I denna studie, som tittade på effekten av både ICS ensamt och ICS med LABA, valdes metakolinutmaning eftersom det är känsligare än enbart lungfunktion.

Metakolinprovokationstestet innebär att koncentrationen av metakolin fördubblas under en tidsperiod (vanligtvis 2 minuter) tills en given nivå av bronkokonstriktion uppnås (ofta ett 20%-igt fall i FEV1). Den provokativa koncentrationen som ger en minskning av FEV1 med 20 % kallas PC20. Tidigare studier har visat att behandling med 50 µg salmeterol jämfört med 100 µg flutikason plus 50 µg salbutamol visade en 1,15-dubblering av dosskillnaden som svar på metakolinförsök, vilket skulle indikera att ett behandlingssvar på 100 µg flutikason skulle vara i området 11. En liknande studie visade en liknande (0,9 dd skillnad mellan behandlingarna) när man jämförde FPSM/flutikason/salmeterol (125/50 µg) med FP/flutiokasonpropionat (250 µg) enbart.

En fördubblad dos kan därför visa sig indikera en kliniskt relevant skillnad mellan behandlingarna (baserat på antingen ICS- eller LABA-komponenten i kombinationsprodukten) som visats i tidigare studier. Därför definierades 1 dd förskjutning i behandlingssvar som den minimalt viktiga kliniska skillnaden för de statistiska beräkningarna.

Förutom måtten på effekt syftade denna studie till att jämföra effekten av de två behandlingarna på basal HPA-axelsuppression in vivo, mätt som förhållandet mellan kortisol över natten och kreatinin.

Bioaktiviteten hos en kortikosteroid tros vara relaterad till den relativa graden av HPA-axelsuppression mätt genom minskningen av förhållandet mellan kortisol i urin över natten och kreatinin. Denna åtgärd har visat sig vara lika känslig som en 24-timmarssamling. Ett alternativ, men mindre känsligt, bedömning är plasmakortisol och kreatininproduktion 30 minuter efter stimulering med ACTH19,20.

De två formuleringarna administrerades under 2 veckor, vilket ansågs vara tillräckligt för att uppnå ett stabilt tillstånd vad gäller HPA-axelsuppression. Det har tidigare visats att steady state plasmanivåer kan uppnås på 3 dagar vid användning av flutikasonpropionat.

Rökare har visat sig utveckla förvärvad steroidresistens, vilket resulterar i ett minskat svar. Det har därför varit praxis i de flesta studier om astma att utesluta rökare som en självklarhet. De nuvarande astmariktlinjerna är baserade på dessa studier. En nyligen genomförd undergruppsanalys av 'Gaining Optimal Asthma controL (GOAL) study' rapporterad av Pedersen och kollegor har avslöjat några intressanta resultat. De upptäckte att rökare fick större nytta av FPSM jämfört med enbart FP, jämfört med icke-rökare, när det gäller minskning av exacerbationsfrekvensen under 12 månader.

För att sätta resultaten av denna studie i ett kliniskt sammanhang, skulle det för majoriteten av patienter som var icke-rökare ta 25 år att få en ytterligare fördel för att förhindra en exacerbation genom att ta flutikason/salmeterol kontra enbart flutikason. Hos rökare skulle det ta 6,66 år att se samma fördelar med kombinationsbehandling.

Orsakerna till de uppenbara ökade fördelarna med behandling med FP/SM hos rökare är oklara. En potentiell förklaring till detta skulle kunna vara att, inför den relativa steroidresistens som ses hos rökare, blir stabiliseringen av glatt muskulatur tillförd av LABA av större betydelse. En annan möjlig förklaring är att rökning inducerar större hyperreaktivitet i den glatta muskulaturen i luftvägarna, som svarar bra på stabiliseringen av glatt muskulatur som erbjuds av LABA. En tredje möjlighet är att rökning på något sätt kan uppreglera beta2-adrenoreceptorfunktionen. Det ansågs därför viktigt att inkludera en kohort rökare i denna studie.

För att gå in i behandlingsperiod 1 måste försökspersoner ha haft en provocerande koncentration av metakolin som orsakar en 20 % minskning av FEV1 (PC20) på mindre än 4 mg/ml vid randomisering och FEV1 i slutet av inkörningsperioden och uttvättning måste ha förblev inom 15 % av det som registrerades vid screening och ≥ 60 % förutspått.

För inträde i den andra behandlingsperioden måste PC20 efter 2 till 3 veckor efter placebo-tvättningen ha varit inom ±1 dubbelspädning av den initiala placebokörningsperioden.