Flutikazon/Salmeterol (FP/SM) w porównaniu z podwójną dawką flutikazonu (FP) u pacjentów z astmą łagodną do umiarkowanej (CLE001)

Celem farmakoterapii w leczeniu astmy jest przywrócenie czynności płuc. Osiąga się to poprzez zmniejszenie zapalenia dróg oddechowych, stymulację rozszerzenia oskrzeli lub połączenie tych dwóch. Klasami leków, które okazały się skuteczne w tym względzie, są środki przeciwzapalne, takie jak kortykosteroidy i środki stabilizujące komórki tuczne, oraz leki rozszerzające oskrzela, takie jak agoniści receptora β2-adrenergicznego.

Kortykosteroidy wziewne (ICS) są stosowane jako przeciwzapalne leczenie pierwszego rzutu w profilaktyce astmy. Aktualne wytyczne zalecają rozpoczęcie leczenia od średniej do dużej dawki, a następnie zmniejszenie do najniższej skutecznej dawki w celu długoterminowego leczenia podtrzymującego.

Kortykosteroidy są korzystnie wdychane z inhalatorów aerozolowych (zwykle pMDI: inhalatory ciśnieniowe z odmierzaną dawką) przy użyciu urządzeń rozdzielających o dużej objętości dla dawek pMDI przekraczających 800 µg/dzień BDP (dipropionianu beklometazonu) lub równoważnego. CFC ((chlorofluorowęglowodór)) ( propelenty w BDP pMDI są zastępowane propelentami nieniszczącymi warstwy ozonowej, takimi jak hydrofluoroalkan-134a (HFA).

Porównanie terapii sterydami u pacjentów z astmą jest raczej trudne przy użyciu konwencjonalnych pomiarów, takich jak parametry czynności płuc (FEV1/natężony przepływ wydechowy w ciągu jednej sekundy lub PEF/szczytowy przepływ wydechowy), jeśli wybrano je jako główną zmienną wyniku, ponieważ są one stosunkowo niewrażliwe na ICS terapii i są raczej odległe od podstawowego procesu zapalnego. Pomiary reaktywności dróg oddechowych są często wykorzystywane do oceny leczenia astmy, a testy prowokacyjne z metacholiną lub histaminą są uznawane i zalecane przez organy regulacyjne.

Reaktywność dróg oddechowych definiuje się jako względną łatwość, z jaką drogi oddechowe mogą się zwężać pod wpływem nieuczulających bodźców chemicznych lub fizycznych, takich jak metacholina, histamina, zimne powietrze, wysiłek fizyczny lub hiperwentylacja. Wyzwanie z metacholiną dotyczy funkcjonalnego antagonizmu długo działających leków rozszerzających oskrzela (LABA) przeciwko zwiększonemu napięciu dróg oddechowych; w związku z tym przy ochronie przed prowokacją zawsze jest więcej miejsca na potencjalną poprawę, a co za tym idzie odpowiedź na leczenie, niż w przypadku samej spirometrii. Ponadto wpływ ICS jest bardziej czuły, gdy mierzy się go testem prowokacyjnym z metacholiną niż samą czynnością płuc.

W tym badaniu, w którym oceniano wpływ zarówno samych ICS, jak i ICS z LABA, wybrano prowokację metacholiną, ponieważ jest ona bardziej czuła niż sama czynność płuc.

Test prowokacyjny z metacholiną obejmuje dostarczanie podwojonych stężeń metacholiny przez pewien czas (zwykle 2 minuty), aż do osiągnięcia określonego poziomu skurczu oskrzeli (często 20% spadek FEV1). Stężenie prowokujące powodujące spadek FEV1 o 20% jest określane jako PC20. Wcześniejsze badania wykazały, że leczenie 50 µg salmeterolu w porównaniu z 100 µg flutikazonu plus 50 µg salbutamolu wykazało różnicę w dawce 1,15 podwojenia w odpowiedzi na prowokację metacholiną, co wskazywałoby, że odpowiedź na leczenie na 100 µg flutikazonu wyniosłaby 1 podwojenie dawki15. Podobne badanie wykazało podobną (różnica 0,9 dd między terapiami) porównując FPSM/flutikazon/salmeterol (125/50 µg) z samym FP/propionianem flutiokazonu (250 µg).

Można zatem wykazać, że jedna podwojona dawka wskazuje na istotną klinicznie różnicę między terapiami (na podstawie składnika ICS lub LABA produktu złożonego), jak wykazano we wcześniejszych badaniach. W związku z tym zmiana odpowiedzi na leczenie o 1 dd została zdefiniowana jako minimalnie istotna różnica kliniczna dla celów obliczeń statystycznych.

Oprócz pomiarów skuteczności, badanie to miało na celu porównanie wpływu dwóch terapii na podstawową supresję osi HPA in vivo, mierzoną stosunkiem nocnego kortyzolu w moczu do kreatyniny.

Uważa się, że bioaktywność kortykosteroidu jest związana ze względnym stopniem zahamowania osi HPA, mierzonym przez zmniejszenie stosunku kortyzolu wydalanego w ciągu nocy do kreatyniny. Wykazano, że ta miara jest tak czuła, jak zbiór 24-godzinny. Alternatywną, choć mniej czułą, oceną jest produkcja kortyzolu i kreatyniny w osoczu 30 minut po stymulacji ACTH19,20.

Te dwa preparaty podawano przez 2 tygodnie, co uważano za wystarczające do osiągnięcia stanu ustalonego pod względem supresji osi HPA. Wykazano wcześniej, że przy stosowaniu propionianu flutykazonu stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym można osiągnąć w ciągu 3 dni.

Wykazano, że palacze rozwijają nabytą oporność na steroidy, co skutkuje zmniejszoną odpowiedzią. Dlatego praktyką większości badań dotyczących astmy było wykluczenie palaczy jako oczywistości. Rzeczywiście, aktualne wytyczne dotyczące astmy opierają się na tych badaniach. Niedawna analiza podgrup w badaniu „Gaining Optimal Asthma controL (GOAL)” opisana przez Pedersena i współpracowników ujawniła kilka interesujących wyników. Odkryli, że palacze odnieśli większe korzyści z FPSM w porównaniu z samym FP, w porównaniu z osobami niepalącymi, pod względem zmniejszenia częstości zaostrzeń w ciągu 12 miesięcy.

Aby umieścić wyniki tego badania w kontekście klinicznym, u większości pacjentów, którzy nie palili, potrzeba byłoby 25 lat, aby uzyskać dodatkową korzyść w postaci zapobiegania zaostrzeniom poprzez przyjmowanie flutikazonu/salmeterolu w porównaniu z samym flutikazonem. U palaczy zajęłoby 6,66 lat, aby zaobserwować te same korzyści wynikające z zastosowania terapii skojarzonej.

Przyczyny widocznych zwiększonych korzyści leczenia FP/SM u palaczy są niejasne. Potencjalnym wyjaśnieniem tego może być to, że w obliczu względnej oporności na steroidy obserwowanej u palaczy, stabilizacja mięśni gładkich zapewniana przez LABA nabiera większego znaczenia. Innym możliwym wyjaśnieniem jest to, że palenie wywołuje większą nadreaktywność mięśni gładkich dróg oddechowych, które dobrze reagują na stabilizację mięśni gładkich zapewnianą przez LABA. Trzecią możliwością jest to, że palenie może w jakiś sposób regulować w górę funkcję beta2-adrenoreceptora. Dlatego uznano za ważne włączenie do tego badania kohorty palaczy.

Aby przejść do okresu leczenia 1, u pacjentów musiało wystąpić prowokacyjne stężenie metacholiny powodujące 20% spadek FEV1 (PC20) poniżej 4 mg/ml w chwili randomizacji oraz FEV1 na koniec okresu wstępnego i wypłukania. mieściła się w granicach 15% wartości zarejestrowanej podczas badań przesiewowych i ≥ 60% wartości należnej.

Aby rozpocząć drugi okres leczenia, PC20 po 2 do 3 tygodniach wymywania placebo musi mieścić się w zakresie ±1 dwukrotnego rozcieńczenia początkowego okresu z placebo.