Flutikasoni/salmeteroli (FP/SM) verrattuna kaksinkertaiseen annokseen flutikasonia (FP) potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea astma (CLE001)

Lääkehoidon tavoitteena astman hoidossa on keuhkojen toiminnan palauttaminen. Tämä saavutetaan vähentämällä hengitysteiden tulehdusta, stimuloimalla bronkodilataatiota tai näiden kahden yhdistelmällä. Lääkeluokat, jotka ovat osoittautuneet tehokkaiksi tässä suhteessa, ovat anti-inflammatoriset aineet, kuten kortikosteroidit ja syöttösoluja stabiloivat aineet, ja keuhkoputkia laajentavat aineet, kuten β2-adrenergiset agonistit.

Inhaloitavia kortikosteroideja (ICS) käytetään ensilinjan anti-inflammatorisena profylaktisena hoitona astmassa. Nykyiset ohjeet suosittelevat hoidon aloittamista keskisuurella tai suurella annoksella ja pienentämistä sitten pienimpään tehokkaaseen annokseen pitkäaikaista ylläpitoa varten.

Kortikosteroidit inhaloidaan edullisesti aerosoliinhalaattoreista (yleensä pMDI:t: paineistetut mitattu annosinhalaattorit) käyttämällä suuritilavuuksisia välikappaleita pMDI-annoksille, jotka ylittävät 800 ug/päivä BDP:tä (beclometasonidipropionaattia) tai vastaavaa. CFC-yhdisteet ((kloorifluorihiili)) (BDP-pMDI:n ponneaineet korvataan otsonikerrosta heikentämättömillä ponneaineilla, kuten hydrofluorialkaani-134a (HFA).

Steroidihoitojen vertailu astmapotilailla on melko vaikeaa käyttämällä tavanomaisia ​​mittareita, kuten keuhkojen toimintaparametreja (FEV1 / pakotettu uloshengitysvirtaus yhden sekunnin aikana tai PEF / uloshengityksen huippuvirtaus), kun ne valitaan ensisijaiseksi tulosmuuttujaksi, koska ne ovat suhteellisen epäherkkiä ICS:lle. hoitoon ja ovat melko kaukana taustalla olevasta tulehdusprosessista. Hengitysteiden vastemittauksia käytetään usein astman hoitojen arvioinnissa, ja sääntelyviranomaiset tunnustavat ja suosittelevat metakoliini- tai histamiinialtistustestejä.

Hengitysteiden responsiivisuus määritellään suhteellisen helppoudeksi, jolla hengitystiet voidaan saada supistumaan, kun ne altistetaan herkittämättömille kemiallisille tai fysikaalisille ärsykkeille, kuten metakoliinille, histamiinille, kylmälle ilmalle, harjoitukselle tai hyperventilaatiolle. Metakoliinihaaste tarkastelee pitkävaikutteisten keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden (LABA) toiminnallista antagonismia lisääntynyttä hengitysteiden sävyä vastaan; sellaisenaan on aina enemmän tilaa mahdollisille parannuksille ja siten hoitovasteelle altistumissuojalla kuin pelkällä spirometrialla. Lisäksi ICS:n vaikutus on herkempi metakoliinialtistustestillä mitattuna kuin pelkällä keuhkotoiminnalla.

Tässä tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin sekä pelkän ICS:n että ICS:n ja LABA:n vaikutusta, metakoliinialtistus valittiin, koska se on herkempi kuin pelkkä keuhkojen toiminta.

Metakoliinialtistustesti sisältää metakoliinipitoisuuksien kaksinkertaistamisen tietyn ajanjakson aikana (yleensä 2 minuuttia), kunnes saavutetaan tietty keuhkoputkien supistumistaso (usein 20 %:n lasku FEV1:ssä). Provokatiivista pitoisuutta, joka tuottaa 20 %:n laskun FEV1:ssä, kutsutaan PC20:ksi. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että hoito 50 µg:lla salmeterolia vs. 100 µg:lla flutikasonia plus 50 µg salbutamolia osoitti 1,15 kaksinkertaistuvan annoksen eron vasteessa metakoliinialtistukseen, mikä viittaa siihen, että hoitovaste 100 µg:n flutikasoniannoksella olisi noin 15 µg. Samankaltainen tutkimus osoitti samanlaisen (0,9 dd ero hoitojen välillä), kun verrattiin FPSM/flutikasoni/salmeteroli (125/50 µg) verrattuna FP/Flutiokasonipropionaattiin (250 µg).

Yhden kaksinkertaistuvan annoksen voidaan siksi osoittaa osoittavan kliinisesti merkittävää eroa hoitojen välillä (joko yhdistelmätuotteen ICS- tai LABA-komponentin perusteella), kuten aikaisemmissa tutkimuksissa on osoitettu. Siksi 1 dd:n muutos hoitovasteessa määriteltiin minimaalisen tärkeäksi kliiniseksi eroksi tilastollisia laskelmia varten.

Tehokkuusmittausten lisäksi tässä tutkimuksessa pyrittiin vertaamaan näiden kahden hoidon vaikutusta HPA-akselin perussuppressioon in vivo, mitattuna yön yli virtsan kortisolin ja kreatiniinin suhteella.

Kortikosteroidin bioaktiivisuuden uskotaan liittyvän HPA-akselin suppression suhteelliseen asteeseen mitattuna yön yli virtsan kortisolin ja kreatiniinin suhteen laskuna. Tämän toimenpiteen on osoitettu olevan yhtä herkkä kuin 24 tunnin keräys. Vaihtoehtoinen, vaikkakin vähemmän herkkä arviointi on plasman kortisolin ja kreatiniinin tuotanto 30 minuuttia ACTH19,20-stimulaation jälkeen.

Näitä kahta formulaatiota annettiin 2 viikon ajan, minkä uskottiin olevan riittävä vakaan tilan saavuttamiseksi HPA-akselin suppression suhteen. Aiemmin on osoitettu, että vakaan tilan plasmapitoisuudet voidaan saavuttaa 3 päivässä käytettäessä flutikasonipropionaattia.

Tupakoijien on osoitettu kehittävän hankittua steroidiresistenssiä, mikä johtaa heikentyneeseen vasteeseen. Siksi useimmissa astmaa koskevissa tutkimuksissa on ollut tapana sulkea tupakoijat itsestäänselvyytenä pois. Nykyiset astmaohjeet perustuvatkin näihin tutkimuksiin. Pedersenin ja kollegoiden raportoima "Gining Optimal Asthma Control (GOAL) -tutkimuksen" äskettäinen alaryhmäanalyysi on paljastanut mielenkiintoisia tuloksia. He havaitsivat, että tupakoitsijat hyötyivät enemmän FPSM:stä kuin FP:stä pelkästän tupakoimattomiin verrattuna, mikä vähensi pahenemisastetta 12 kuukauden aikana.

Jotta tämän tutkimuksen tulokset asetetaan kliiniseen kontekstiin, suurimmalla osalla tupakoimattomista potilaista kestäisi 25 vuotta lisähyödyn saaminen pahenemisen estämiseksi käyttämällä flutikasonia/salmeterolia vs. flutikasonia yksinään. Tupakoitsijoilla kestäisi 6,66 vuotta nähdä sama hyöty yhdistelmähoidosta.

Syyt FP/SM-hoidon ilmeiseen lisääntyneeseen hyötyyn tupakoitsijoilla ovat epäselviä. Mahdollinen selitys tälle voisi olla se, että tupakoitsijoilla havaitun suhteellisen steroidiresistenssin edessä LABA:n antama sileän lihaksen stabilointi tulee entistä tärkeämmäksi. Toinen mahdollinen selitys on, että tupakointi aiheuttaa suurempaa hyperreaktiivisuutta hengitysteiden sileässä lihaksessa, mikä reagoi hyvin LABA:iden tarjoamaan sileän lihaksen stabilointiin. Kolmas mahdollisuus on, että tupakointi saattaa jollakin tavalla säädellä beeta2-adrenoreseptorin toimintaa. Siksi kohortin tupakoitsijoiden ottaminen mukaan tähän tutkimukseen koettiin tärkeäksi.

Päästäkseen hoitojaksoon 1 koehenkilöillä on täytynyt olla provosoiva metakoliinipitoisuus, joka aiheuttaa FEV1:n (PC20) 20 %:n laskun alle 4 mg/ml satunnaistuksessa ja FEV1:n sisäänajo- ja huuhtoutumisjakson lopussa. pysyi 15 % sisällä seulonnassa kirjatusta arvosta ja ≥ 60 % ennustetusta.

Toisen hoitojakson alkaessa PC20:n on täytynyt olla 2–3 viikon plasebohuuhtelujakson jälkeen ±1 kaksinkertaistuvan laimennoksen sisällä ensimmäiseen lumelääkejaksoon verrattuna.