Fluticasona/Salmeterol (FP/SM) versus el doble de dosis de fluticasona (FP) en pacientes con asma leve a moderada (CLE001)

El objetivo de la farmacoterapia en el tratamiento del asma es la restauración de la función pulmonar. Esto se logra reduciendo la inflamación de las vías respiratorias, estimulando la broncodilatación o una combinación de ambos. Las clases de fármacos que han demostrado ser eficaces a este respecto son los agentes antiinflamatorios, como los corticosteroides y los agentes estabilizadores de los mastocitos, y los broncodilatadores, como los agonistas adrenérgicos β2.

Los corticosteroides inhalados (ICS) se utilizan como tratamiento profiláctico antiinflamatorio de primera línea para el asma. Las pautas actuales recomiendan iniciar el tratamiento con una dosis media a alta y luego reducir a la dosis efectiva más baja para el mantenimiento a largo plazo.

Los corticosteroides se inhalan preferentemente a través de inhaladores en aerosol (comúnmente pMDI: inhaladores presurizados de dosis medidas) utilizando dispositivos espaciadores de gran volumen para dosis de pMDI superiores a 800 µg/día de BDP (dipropionato de beclometasona) o equivalente. CFC ((clorofluorocarbono)) (los propulsores en BDP pMDI se están reemplazando por propulsores que no agotan la capa de ozono, como el hidrofluoroalcano-134a (HFA).

La comparación de terapias con esteroides en pacientes con asma es bastante difícil utilizando medidas convencionales como los parámetros de función pulmonar (FEV1/flujo espiratorio forzado en un segundo o PEF/flujo espiratorio máximo) cuando se eligen como la variable de resultado principal, ya que estos son relativamente insensibles a los ICS terapia, y están bastante distantes del proceso inflamatorio subyacente. Las mediciones de la capacidad de respuesta de las vías respiratorias se utilizan con frecuencia para evaluar los tratamientos para el asma y las autoridades reguladoras reconocen y recomiendan las pruebas de provocación con metacolina o histamina.

La capacidad de respuesta de las vías respiratorias se define como la relativa facilidad con la que se pueden contraer las vías respiratorias cuando se exponen a estímulos físicos o químicos no sensibilizantes, como la metacolina, la histamina, el aire frío, el ejercicio o la hiperventilación. El desafío con metacolina analiza el antagonismo funcional de los broncodilatadores de acción prolongada (LABA) frente al aumento del tono de las vías respiratorias; como tal, siempre hay más espacio para la mejora potencial y, por lo tanto, para la respuesta al tratamiento, con protección contra el desafío que con la espirometría sola. Además, el efecto de los ICS es más sensible cuando se mide con la prueba de provocación con metacolina que con la función pulmonar sola.

En este estudio, que analizó el efecto tanto del ICS solo como del ICS con LABA, se seleccionó la provocación con metacolina porque es más sensible que la función pulmonar sola.

La prueba de provocación con metacolina consiste en administrar concentraciones del doble de metacolina durante un período de tiempo (generalmente 2 minutos) hasta que se alcanza un nivel determinado de broncoconstricción (a menudo, una caída del 20 % en FEV1). La concentración provocativa que produce una caída del 20% en FEV1 se denomina PC20. Estudios previos han demostrado que el tratamiento con 50 µg de salmeterol frente a 100 µg de fluticasona más 50 µg de salbutamol mostró una diferencia de dosis del doble de 1,15 en respuesta a la provocación con metacolina, lo que indicaría que la respuesta al tratamiento con 100 µg de fluticasona estaría en la región de 1 dosis doble15. Un estudio similar demostró una diferencia similar (0,9 días entre tratamientos) al comparar FPSM/fluticasona/salmeterol (125/50 µg) frente a FP/propionato de flutiocasona (250 µg) solo.

Por lo tanto, se puede demostrar que una dosis duplicada indica una diferencia clínicamente relevante entre los tratamientos (basada en el componente ICS o LABA del producto combinado) como se muestra en estudios previos. Por lo tanto, un cambio de 1 dd en la respuesta al tratamiento se definió como la diferencia clínica mínimamente importante a efectos de los cálculos estadísticos.

Además de las medidas de eficacia, este estudio tuvo como objetivo comparar el efecto de los dos tratamientos en la supresión del eje HPA basal in vivo, medido por la proporción de cortisol urinario nocturno a creatinina.

Se cree que la bioactividad de un corticosteroide está relacionada con el grado relativo de supresión del eje HPA medido por la disminución en la proporción de cortisol urinario nocturno a creatinina. Se ha demostrado que esta medida es tan sensible como una recopilación de 24 horas. Una evaluación alternativa, aunque menos sensible, es la producción de cortisol y creatinina en plasma 30 minutos después de la estimulación con ACTH19,20.

Las dos formulaciones se administraron durante 2 semanas, lo que se consideró suficiente para lograr un estado estacionario en términos de supresión del eje HPA. Se había demostrado previamente que los niveles plasmáticos en estado estacionario se pueden alcanzar en 3 días cuando se usa propionato de fluticasona.

Se ha demostrado que los fumadores desarrollan resistencia adquirida a los esteroides, lo que resulta en una respuesta disminuida. Por lo tanto, la práctica de la mayoría de los estudios sobre el asma ha sido excluir a los fumadores como cuestión de rutina. De hecho, las directrices actuales sobre el asma se basan en estos estudios. Un análisis de subgrupos reciente del estudio 'Gaining Optimal Asthma control (GOAL)' informado por Pedersen y colegas ha revelado algunos resultados interesantes. Descubrieron que los fumadores se beneficiaron más de la FPSM que de la FP sola, en comparación con los no fumadores, en términos de reducción de las tasas de exacerbación durante 12 meses.

Para poner los resultados de este estudio en un contexto clínico, en la mayoría de los pacientes que no fumaban se tardaría 25 años en obtener un beneficio adicional para prevenir una exacerbación tomando fluticasona/salmeterol frente a fluticasona sola. En los fumadores se necesitarían 6,66 años para ver el mismo beneficio conferido por el uso de la terapia combinada.

Las razones del aumento aparente de los beneficios del tratamiento con FP/SM en fumadores no están claras. Una posible explicación para esto podría ser que, frente a la relativa resistencia a los esteroides que se observa en los fumadores, la estabilización del músculo liso conferida por el LABA adquiere mayor importancia. Otra posible explicación es que fumar induce una mayor hiperreactividad en el músculo liso de las vías respiratorias, que responde bien a la estabilización del músculo liso que ofrecen los LABA. Una tercera posibilidad es que fumar podría, de alguna manera, regular al alza la función de los receptores adrenérgicos beta2. Por lo tanto, se consideró importante incluir una cohorte de fumadores en este estudio.

Para ingresar al Período de tratamiento 1, los sujetos deben haber tenido una concentración provocadora de metacolina que provoque una disminución del 20 % en el FEV1 (PC20) de menos de 4 mg/mL en la aleatorización y el FEV1 al final del período inicial y de lavado debe haber se mantuvo dentro del 15 % de lo registrado en la selección y ≥ 60 % del valor previsto.

Para entrar en el segundo período de tratamiento, el PC20 después de 2 a 3 semanas del lavado con placebo debe haber estado dentro de ± 1 dilución al doble del período de ejecución inicial con placebo.