Fluticasona/Salmeterol (FP/SM) versus dose dupla de fluticasona (FP) em pacientes com asma leve a moderada (CLE001)

O objetivo da farmacoterapia no tratamento da asma é a restauração da função pulmonar. Isso é conseguido reduzindo a inflamação das vias aéreas, estimulando a broncodilatação ou uma combinação dos dois. As classes de medicamentos que se mostraram eficazes a esse respeito são os agentes anti-inflamatórios, como corticosteróides e agentes estabilizadores de mastócitos, e broncodilatadores, como os agonistas β2 adrenérgicos.

Os corticosteroides inalatórios (CI) são usados ​​como terapia profilática anti-inflamatória de primeira linha para a asma. As diretrizes atuais recomendam iniciar o tratamento com uma dose média a alta e, em seguida, reduzir para a menor dose efetiva para manutenção a longo prazo.

Os corticosteróides são preferencialmente inalados a partir de inaladores de aerossol (comumente pMDIs: inaladores pressurizados de dose medida) usando dispositivos espaçadores de grande volume para doses de pMDI superiores a 800 µg/dia de BDP (dipropionato de beclometasona) ou equivalente. CFCs ((Clorofluorcarbono)) (propelentes em BDP pMDIs estão sendo substituídos por propelentes que não destroem a camada de ozônio, como hidrofluoralcano-134a (HFA).

A comparação de terapias com esteróides em pacientes com asma é bastante difícil usando medidas convencionais, como parâmetros de função pulmonar (VEF1/fluxo expiratório forçado em um segundo ou PFE/fluxo expiratório de pico) quando escolhido como variável de desfecho primário, pois são relativamente insensíveis ao ICS terapia, e estão bastante distantes do processo inflamatório subjacente. As medições da capacidade de resposta das vias aéreas são frequentemente usadas para avaliar os tratamentos da asma e o teste de provocação com metacolina ou histamina é reconhecido e recomendado pelas autoridades reguladoras.

A capacidade de resposta das vias aéreas é definida como a relativa facilidade com que as vias aéreas podem ser contraídas quando expostas a estímulos químicos ou físicos não sensibilizantes, como metacolina, histamina, ar frio, exercício ou hiperventilação. O desafio com metacolina analisa o antagonismo funcional dos broncodilatadores de ação prolongada (LABA) contra o aumento do tônus ​​das vias aéreas; como tal, há sempre mais espaço para melhoria potencial e, portanto, resposta ao tratamento, com proteção contra desafio do que apenas com espirometria. Além disso, o efeito do ICS é mais sensível quando medido com teste de provocação com metacolina do que apenas com a função pulmonar.

Neste estudo, que analisou o efeito de ICS sozinho e ICS com LABA, o desafio com metacolina foi selecionado por ser mais sensível do que a função pulmonar isolada.

O teste de desafio com metacolina envolve a administração de concentrações duplicadas de metacolina durante um período de tempo (geralmente 2 minutos) até que um determinado nível de broncoconstrição seja alcançado (geralmente uma queda de 20% no VEF1). A concentração provocativa que produz uma queda de 20% no VEF1 é chamada de PC20. Estudos anteriores mostraram que o tratamento com 50 µg de salmeterol versus 100 µg de fluticasona mais 50 µg de salbutamol mostrou uma diferença de dose duplicada de 1,15 em resposta ao desafio com metacolina, o que indicaria que uma resposta ao tratamento com 100 µg de fluticasona estaria na região de 1 dose duplicada15. Um estudo semelhante demonstrou uma diferença semelhante (0,9 dd entre os tratamentos) ao comparar FPSM/fluticasona/salmeterol (125/50µg) versus FP/Propionato de flutiocasona (250µg) sozinho.

Uma dose duplicada pode, portanto, indicar uma diferença clinicamente relevante entre os tratamentos (com base no componente ICS ou LABA do produto combinado), conforme mostrado em estudos anteriores. Portanto, 1 desvio dd na resposta ao tratamento foi definido como a diferença clínica minimamente importante para fins de cálculos estatísticos.

Além das medidas de eficácia, este estudo teve como objetivo comparar o efeito dos dois tratamentos na supressão basal do eixo HPA in vivo, conforme medido pela proporção de cortisol urinário noturno para creatinina.

Acredita-se que a bioatividade de um corticosteróide esteja relacionada ao grau relativo de supressão do eixo HPA, medido pela diminuição na proporção de cortisol urinário noturno para creatinina. Essa medida tem se mostrado tão sensível quanto uma coleta de 24 horas. Uma avaliação alternativa, porém menos sensível, é a produção plasmática de cortisol e creatinina 30 minutos após estimulação com ACTH19,20.

As duas formulações foram administradas por 2 semanas, o que foi considerado suficiente para atingir o estado estacionário em termos de supressão do eixo HPA. Foi demonstrado anteriormente que os níveis plasmáticos de estado estacionário podem ser alcançados em 3 dias ao usar o propionato de fluticasona.

Foi demonstrado que os fumantes desenvolvem resistência adquirida aos esteróides, resultando em uma resposta diminuída. Portanto, tem sido prática da maioria dos estudos sobre asma excluir os fumantes como algo natural. De fato, as diretrizes atuais de asma são baseadas nesses estudos. Uma recente análise de subgrupo do estudo 'Gaining Optimal Asthma controL (GOAL)' relatado por Pedersen e colegas revelou alguns resultados interessantes. Eles descobriram que os fumantes obtiveram mais benefícios com o FPSM do que com o FP sozinho, em comparação com os não fumantes, em termos de redução nas taxas de exacerbação ao longo de 12 meses.

Para colocar os resultados deste estudo em um contexto clínico, na maioria dos pacientes que não eram fumantes, levaria 25 anos para obter um benefício adicional para prevenir uma exacerbação tomando fluticasona/salmeterol versus fluticasona isoladamente. Em fumantes, levaria 6,66 anos para ver o mesmo benefício conferido pelo uso da terapia combinada.

As razões para os aparentes maiores benefícios do tratamento com FP/SM em fumantes não são claras. Uma possível explicação para isso pode ser que, diante da relativa resistência aos esteróides observada em fumantes, a estabilização do músculo liso conferida pelo LABA torna-se mais significativa. Outra possível explicação é que fumar induz maior hiper-reatividade no músculo liso das vias aéreas, que responde bem à estabilização do músculo liso oferecida pelos LABAs. Uma terceira possibilidade é que fumar pode, de alguma forma, regular positivamente a função dos receptores beta2-adrenérgicos. Portanto, considerou-se importante incluir uma coorte de fumantes neste estudo.

Para entrar no Período de Tratamento 1, os indivíduos devem ter uma concentração provocativa de metacolina causando uma redução de 20% no VEF1 (PC20) de menos de 4mg/mL na randomização e VEF1 no final do período inicial e lavagem deve ter permaneceu dentro de 15% do registrado na triagem e ≥ 60% do previsto.

Para entrar no segundo período de tratamento, o PC20 após 2 a 3 semanas da eliminação do placebo deve estar dentro de ±1 diluição duplicada do período inicial de execução do placebo.