Flutikazon/szalmeterol (FP/SM) szemben a kétszeres dózisú flutikazonnal (FP) enyhe és közepesen súlyos asztmában szenvedő betegeknél (CLE001)

A gyógyszeres kezelés célja az asztma kezelésében a tüdőfunkció helyreállítása. Ez a légúti gyulladás csökkentésével, a hörgőtágulat stimulálásával vagy a kettő kombinációjával érhető el. A gyógyszercsoportok, amelyek e tekintetben hatékonynak bizonyultak, a gyulladásgátló szerek, például a kortikoszteroidok és a hízósejt-stabilizáló szerek, valamint a hörgőtágítók, például a β2-adrenerg agonisták.

Az inhalációs kortikoszteroidokat (ICS) az asztma első vonalbeli gyulladáscsökkentő profilaktikus terápiájaként alkalmazzák. A jelenlegi irányelvek azt javasolják, hogy a kezelést közepes vagy magas dózissal kezdjék, majd a hosszú távú fenntartás érdekében csökkentsék a legalacsonyabb hatásos dózisra.

A kortikoszteroidokat előnyösen aeroszolos inhalátorokból (általában pMDI-k: nyomás alatti, mért dózisú inhalátorok) inhalálják nagy térfogatú spacer eszközökkel a 800 µg/nap BDP-t (beclometazon-dipropionát) vagy azzal egyenértékű pMDI-dózisokhoz. CFC-k ((klór-fluor-szénhidrogén)) (a BDP pMDI-ben lévő hajtóanyagokat nem ózonréteget lebontó hajtóanyagokkal helyettesítik, mint például a hidrofluor-alkán-134a (HFA).

Az asztmás betegek szteroidterápiáinak összehasonlítása meglehetősen nehéz a hagyományos mérések, például a tüdőfunkciós paraméterek (FEV1 / kényszerített kilégzési áramlás egy másodperc alatt vagy PEF / csúcskilégzési áramlás) használatával, ha elsődleges kimeneti változóként választják, mivel ezek viszonylag érzéketlenek az ICS-re. terápia, és meglehetősen távol állnak a mögöttes gyulladásos folyamattól. A légutak válaszkészségének mérését gyakran használják az asztmakezelések értékelésére, és a szabályozó hatóságok elismerik és javasolják a metakolin- vagy hisztamin-tesztet.

A légutak érzékenységét úgy definiálják, mint azt a viszonylagos könnyedséget, amellyel a légutak összeszűkülhetnek, ha nem érzékenyítő kémiai vagy fizikai ingereknek vannak kitéve, mint például metakolin, hisztamin, hideg levegő, testmozgás vagy hiperventiláció. A metakolin kihívás a hosszú hatású hörgőtágítók (LABA) megnövekedett légúti tónussal szembeni funkcionális antagonizmusát vizsgálja; mint ilyen, mindig több lehetőség van a potenciális javításra, és így a kezelésre adott válaszreakcióra is, a kihívásokkal szembeni védelem mellett, mint önmagában a spirometriával. Ezen túlmenően az ICS hatása érzékenyebb, ha metakolin-teszttel mérjük, mint önmagában a tüdőfunkcióval.

Ebben a vizsgálatban, amely mind az ICS önmagában, mind az ICS és a LABA hatását vizsgálta, a metakolin-terhelést választották, mivel az érzékenyebb, mint a tüdőfunkció önmagában.

A metakolin-kihívási teszt során a metakolin koncentrációjának megkétszerezését adják be egy bizonyos időtartam alatt (általában 2 perc), amíg a hörgőszűkület adott szintjét el nem érik (a FEV1 gyakran 20%-os csökkenése). A provokatív koncentrációt, amely 20%-kal csökkenti a FEV1-et, PC20-nak nevezik. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az 50 µg szalmeterollal a 100 µg flutikazon plusz 50 µg szalbutamollal végzett kezelés 1,15-szeres dóziskülönbséget mutatott a metakolin-terhelésre adott válaszban, ami azt jelzi, hogy a 100 µg-os flutikazon dózisra adott kezelési válasz 15 double körüli lenne. Egy hasonló vizsgálat hasonló (0,9 dd különbség a kezelések között) kimutatta az FPSM/flutikazon/szalmeterol (125/50 µg) és az FP/Flutiocasone Propionate (250 µg) önmagában történő összehasonlítását.

Ezért kimutatható, hogy egy megduplázódó dózis klinikailag jelentős különbséget jelez a kezelések között (a kombinációs termék ICS vagy LABA komponense alapján), amint azt a korábbi vizsgálatok is mutatták. Ezért a statisztikai számítások szempontjából minimálisan fontos klinikai különbségként a kezelési válasz 1 napos eltolódását határoztuk meg.

A hatékonyság mérésein kívül ennek a vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsa a két kezelés hatását az alap HPA-tengely-szuppresszióra in vivo, az éjszakai vizelet kortizol és kreatinin arányával mérve.

A kortikoszteroidok bioaktivitása összefügg a HPA-tengely-szuppresszió relatív mértékével, amelyet az éjszakai vizelet kortizol és kreatinin arányának csökkenésével mérnek. Ez az intézkedés olyan érzékenynek bizonyult, mint a 24 órás adatgyűjtés. Egy alternatív, bár kevésbé érzékeny értékelés a plazma kortizol- és kreatinintermelése 30 perccel az ACTH19,20 stimuláció után.

A két készítményt 2 hétig adták be, amiről azt gondolták, hogy elegendő volt a HPA-tengely szuppressziójának egyensúlyi állapotának eléréséhez. Korábban kimutatták, hogy az egyensúlyi állapotú plazmaszintek 3 nap alatt érhetők el flutikazon-propionát alkalmazásával.

Kimutatták, hogy a dohányosoknál szerzett szteroidrezisztencia alakul ki, ami csökkent reakciót eredményez. Ezért a legtöbb asztmával foglalkozó tanulmányban az volt a gyakorlat, hogy magától értetődően kizárják a dohányosokat. Valójában a jelenlegi asztma irányelvek ezeken a tanulmányokon alapulnak. A Pedersen és munkatársai által közölt „Az optimális asztmakontroll elnyerése (GOAL) tanulmány” alcsoport-elemzése érdekes eredményeket tárt fel. Felfedezték, hogy a nemdohányzókhoz képest a dohányosok nagyobb hasznot húztak az FPSM-ből, mint az FP önmagában, mivel 12 hónap alatt csökkent az exacerbáció aránya.

A vizsgálat eredményeit klinikai összefüggésbe helyezve, a nemdohányzó betegek többségénél 25 évbe telhet, amíg a flutikazon/szalmeterol és a flutikazon önmagában történő alkalmazása révén további előnyökkel lehet megelőzni a súlyosbodást. Dohányzóknál 6,66 évnek kell eltelnie ahhoz, hogy a kombinált terápia ugyanazt az előnyt élvezze.

Az FP/SM-kezelés nyilvánvalóan megnövekedett előnyeinek oka a dohányosok körében nem világos. Ennek lehetséges magyarázata az lehet, hogy a dohányosoknál tapasztalható relatív szteroid rezisztencia mellett a LABA által biztosított simaizom-stabilizáció nagyobb jelentőséggel bír. Egy másik lehetséges magyarázat az, hogy a dohányzás nagyobb hiperreaktivitást vált ki a légúti simaizomzatban, ami jól reagál a LABA-k által kínált simaizom-stabilizációra. A harmadik lehetőség az, hogy a dohányzás valamilyen módon fokozhatja a béta2-adrenoreceptor működését. Ezért fontosnak tartották, hogy a dohányzók egy csoportját bevonják ebbe a tanulmányba.

Az 1. kezelési periódusba való belépéshez az alanyoknak provokatív metakolinkoncentrációval kell rendelkezniük, ami a FEV1 (PC20) 20%-os, 4 mg/ml-nél kisebb csökkenését okozza a véletlen besorolás során, és a FEV1-et a bejáratási és kimosási időszak végén. 15%-on belül maradt a szűréskor regisztrált értékhez képest, és ≥ 60% volt az előre jelzett értékhez képest.

A második kezelési periódusba való belépéshez a PC20-nak a placebo kiürülését követő 2-3 hét után a kezdeti placebo befutási periódus ±1-szeres hígításán belül kell lennie.