- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00830505
Fluticasone/salmétérol (FP/SM) versus double dose de fluticasone (FP) chez les patients souffrant d'asthme léger à modéré (CLE001)
Une étude randomisée, en double aveugle et croisée pour démontrer la supériorité de la fluticasone/salmétérol sur le double de la dose de fluticasone sur l'hyperréactivité à la méthacholine chez les patients souffrant d'asthme persistant, léger à modéré
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif de la pharmacothérapie dans le traitement de l'asthme est la restauration de la fonction pulmonaire. Ceci est accompli en réduisant l'inflammation des voies respiratoires, en stimulant la bronchodilatation ou une combinaison des deux. Les classes de médicaments qui se sont avérées efficaces à cet égard sont les agents anti-inflammatoires tels que les corticostéroïdes et les agents stabilisateurs des mastocytes, et les bronchodilatateurs tels que les agonistes β2 adrénergiques.
Les corticostéroïdes inhalés (CSI) sont utilisés comme traitement prophylactique anti-inflammatoire de première ligne pour l'asthme. Les directives actuelles recommandent de commencer le traitement avec une dose moyenne à élevée, puis de réduire à la dose efficace la plus faible pour un entretien à long terme.
Les corticostéroïdes sont de préférence inhalés à partir d'inhalateurs aérosols (généralement des inhalateurs-doseurs sous pression) à l'aide de dispositifs d'espacement à grand volume pour les doses de pMDI supérieures à 800 µg/jour de BDP (dipropionate de béclométasone) ou équivalent. Les CFC ((Chlorofluorocarbone)) (propulseurs dans les pMDI BDP sont remplacés par des propulseurs n'appauvrissant pas la couche d'ozone tels que l'hydrofluoroalcane-134a (HFA).
La comparaison des thérapies stéroïdiennes chez les patients asthmatiques est plutôt difficile en utilisant des mesures conventionnelles telles que les paramètres de la fonction pulmonaire (VEMS/débit expiratoire forcé sur une seconde ou DEP/débit expiratoire de pointe) lorsqu'ils sont choisis comme variable de résultat principale, car ils sont relativement insensibles à l'ICS thérapie, et sont plutôt éloignés du processus inflammatoire sous-jacent. Les mesures de la réactivité des voies respiratoires sont fréquemment utilisées pour évaluer les traitements de l'asthme et les tests de provocation à la méthacholine ou à l'histamine sont reconnus et recommandés par les autorités réglementaires.
La réactivité des voies respiratoires est définie comme la facilité relative avec laquelle les voies respiratoires peuvent se contracter lorsqu'elles sont exposées à des stimuli chimiques ou physiques non sensibilisants tels que la méthacholine, l'histamine, l'air froid, l'exercice ou l'hyperventilation. Le défi à la méthacholine examine l'antagonisme fonctionnel des bronchodilatateurs à longue durée d'action (BALA) contre l'augmentation du tonus des voies respiratoires ; en tant que tel, il y a toujours plus de place pour une amélioration potentielle, et donc une réponse au traitement, avec une protection contre la provocation qu'avec la spirométrie seule. De plus, l'effet de l'ICS est plus sensible lorsqu'il est mesuré avec un test de provocation à la méthacholine qu'avec la fonction pulmonaire seule.
Dans cette étude, qui a examiné l'effet à la fois des CSI seuls et des CSI avec LABA, le défi à la méthacholine a été sélectionné car il est plus sensible que la fonction pulmonaire seule.
Le test de provocation à la méthacholine consiste à délivrer des concentrations doubles de méthacholine sur une période de temps (généralement 2 minutes) jusqu'à ce qu'un niveau donné de bronchoconstriction soit atteint (souvent une chute de 20 % du VEMS). La concentration provoquant une chute de 20 % du VEMS est appelée PC20. Des études antérieures ont montré que le traitement avec 50 µg de salmétérol versus 100 µg de fluticasone plus 50 µg de salbutamol a montré une différence de dose double de 1,15 en réponse à la provocation à la méthacholine, ce qui indiquerait qu'une réponse au traitement avec 100 µg de fluticasone serait de l'ordre de 1 dose double15. Une étude similaire a démontré une différence similaire (0,9 dd différence entre les traitements) lors de la comparaison de FPSM/fluticasone/salmétérol (125/50µg) vs FP/Flutiocasone Propionate (250µg) seul.
Il peut donc être démontré qu'une dose doublée indique une différence cliniquement pertinente entre les traitements (basée soit sur le composant CSI soit sur le composant LABA du produit combiné) comme le montrent les études précédentes. Par conséquent, un décalage de 1 jj dans la réponse au traitement a été défini comme la différence clinique minimalement importante aux fins des calculs statistiques.
En plus des mesures d'efficacité, cette étude visait à comparer l'effet des deux traitements sur la suppression basale de l'axe HPA in vivo, tel que mesuré par le rapport entre le cortisol urinaire pendant la nuit et la créatinine.
On pense que la bioactivité d'un corticostéroïde est liée au degré relatif de suppression de l'axe HPA tel que mesuré par la diminution du rapport entre le cortisol urinaire pendant la nuit et la créatinine. Cette mesure s'est avérée aussi sensible qu'une collecte sur 24 heures. Une évaluation alternative, bien que moins sensible, est la production plasmatique de cortisol et de créatinine 30 minutes après la stimulation à l'ACTH19,20.
Les deux formulations ont été administrées pendant 2 semaines, ce qui a été considéré comme suffisant pour atteindre un état stable en termes de suppression de l'axe HPA. Il a été démontré précédemment que les taux plasmatiques à l'état d'équilibre peuvent être atteints en 3 jours lors de l'utilisation du propionate de fluticasone.
Il a été démontré que les fumeurs développent une résistance acquise aux stéroïdes, entraînant une réponse diminuée. C'est pourquoi la plupart des études sur l'asthme ont pour pratique d'exclure systématiquement les fumeurs. En effet, les directives actuelles sur l'asthme sont basées sur ces études. Une récente analyse de sous-groupe de l'étude "Gaining Optimal Asthma control (GOAL)" rapportée par Pedersen et ses collègues a révélé des résultats intéressants. Ils ont découvert que les fumeurs bénéficiaient davantage du FPSM que du FP seul, par rapport aux non-fumeurs, en termes de réduction des taux d'exacerbation sur 12 mois.
Pour replacer les résultats de cette étude dans un contexte clinique, chez la majorité des patients non fumeurs, il faudrait 25 ans pour obtenir un bénéfice supplémentaire pour prévenir une exacerbation en prenant fluticasone/salmétérol vs fluticasone seule. Chez les fumeurs, il faudrait 6,66 ans pour voir le même bénéfice conféré par l'utilisation d'une thérapie combinée.
Les raisons des avantages apparents accrus du traitement par PF/SM chez les fumeurs ne sont pas claires. Une explication potentielle à cela pourrait être que, face à la résistance relative aux stéroïdes observée chez les fumeurs, la stabilisation des muscles lisses conférée par le LABA devient d'une plus grande importance. Une autre explication possible est que le tabagisme induit une plus grande hyperréactivité du muscle lisse des voies respiratoires, qui répond bien à la stabilisation du muscle lisse offerte par les BALA. Une troisième possibilité est que le tabagisme pourrait d'une certaine manière réguler à la hausse la fonction des récepteurs bêta2-adrénergiques. Il a donc été jugé important d'inclure une cohorte de fumeurs dans cette étude.
Pour entrer dans la période de traitement 1, les sujets doivent avoir eu une concentration provocatrice de méthacholine provoquant une diminution de 20 % du VEMS (PC20) de moins de 4 mg/mL lors de la randomisation et du VEMS à la fin de la période de rodage et le sevrage doit avoir est resté à moins de 15 % de celui enregistré lors de la sélection et ≥ 60 % de la valeur prédite.
Pour l'entrée dans la deuxième période de traitement, le PC20 après 2 à 3 semaines de sevrage du placebo doit avoir été à ± 1 dilution double de la période d'essai initiale du placebo.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Angus
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Dundee, Angus, Royaume-Uni, DD1 9SY
- Asthma and Allergy Research Group
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé écrit donné par le patient.
- Patients masculins ou féminins âgés de 18 à 65 ans inclus.
- Asthmatiques stables persistants (FEV1 > 60%)
- Sur ≤ 1000 µg FP ou équivalent ou en cas de thérapie combinée jusqu'à 500 µg de FP ou équivalent (par ex. FP/SM 125 2 bouffées BD ou BUD/FM 200/6 2 bouffées BD)
- Patients souffrant d'asthme stable, persistant, léger à modéré tel que défini par les recommandations GINA et pour lesquels VEMS > 60 %
- De l'avis de l'investigateur, capable et désireux de se conformer aux exigences du protocole.
Critère d'exclusion:
- Asthmatique sévère tel que défini par un VEMS < 60 % ou une variabilité du DEP > 30 % ou avec des symptômes diurnes ou nocturnes continus.
- Hypersensibilité connue ou suspectée au FP ou à tout autre constituant du test ou de référence pMDI
- Toute condition médicale ou anomalie cliniquement significative, qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou qui pourrait interférer avec l'étude (comme l'angor instable, l'infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois précédents, un AIT / AVC récent ).
- Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes.
- Environ la moitié des sujets seront fumeurs et l'autre moitié actuellement non-fumeurs (ou ayant arrêté de fumer depuis au moins 1 an).
- Valeurs de laboratoire cliniquement significatives, telles que jugées par l'investigateur.
- Réception d'un médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la visite de dépistage.
- Patients devant recevoir tout autre médicament expérimental au cours de l'étude.
- Utilisation concomitante de médicaments (sur ordonnance, en vente libre ou à base de plantes) susceptibles d'interférer avec l'essai.
- Exacerbations de l'asthme nécessitant des stéroïdes oraux, une hospitalisation ou un changement de traitement de l'asthme au cours des trois mois précédents.
- Infection des voies respiratoires au cours des 2 derniers mois.
- Patients atteints d'une maladie respiratoire concomitante importante telle que la MPOC, la mucoviscidose, l'ABPA, la tuberculose pulmonaire active ou la bronchectèse.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Double
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: 1 : fluticasone/salmétérol
2 bouffées 2 fois par jour pendant 2 semaines
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2 bouffées 2 fois par jour pendant 2 semaines
Autres noms:
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Comparateur actif: 2 : fluticasone
2 bouffées 2 fois par jour pendant 2 semaines
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2 bouffées 2 fois par jour pendant 2 semaines
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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défi à la méthacholine
Délai: avant et après une période de traitement de 2 semaines
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défi à la méthacholine
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avant et après une période de traitement de 2 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Karine L Clearie, MBBS, MRCP, Asthma and Allergy Research Group
- Directeur d'études: Brian J Lipworth, MBchB, Asthma and Allergy Research Group
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies pulmonaires
- Hypersensibilité immédiate
- Maladies bronchiques
- Maladies pulmonaires obstructives
- Hypersensibilité respiratoire
- Hypersensibilité
- Asthme
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents adrénergiques
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Agents anti-inflammatoires
- Glucocorticoïdes
- Les hormones
- Hormones, substituts hormonaux et antagonistes hormonaux
- Agonistes adrénergiques
- Agents dermatologiques
- Agents bronchodilatateurs
- Agents anti-asthmatiques
- Agents du système respiratoire
- Agents anti-allergiques
- Agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques
- Bêta-agonistes adrénergiques
- Sympathomimétiques
- Fluticasone
- Xhance
- Xinafoate de salmétérol
- Association médicamenteuse fluticasone-salmétérol
Autres numéros d'identification d'étude
- CLE001
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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