경증 내지 중등도 천식 환자에서 플루티카손/살메테롤(FP/SM)과 플루티카손(FP)의 두 배 용량 비교 (CLE001)

천식 치료에서 약물요법의 목적은 폐기능의 회복이다. 이는 기도 염증 감소, 기관지 확장 자극 또는 이 둘의 조합을 통해 달성됩니다. 이와 관련하여 효과적인 것으로 입증된 약물 부류는 코르티코스테로이드 및 비만 세포 안정제와 같은 항염증제 및 β2 아드레날린 작용제와 같은 기관지확장제입니다.

흡입 코르티코스테로이드(ICS)는 천식에 대한 1차 항염증 예방 요법으로 사용됩니다. 현재 지침에서는 중용량에서 고용량으로 치료를 시작한 다음 장기간 유지를 위해 가장 낮은 유효 용량으로 줄일 것을 권장합니다.

코르티코스테로이드는 바람직하게는 BDP(베클로메타손 디프로피오네이트) 800㎍/일 또는 등가물을 초과하는 pMDI 용량을 위한 대용량 스페이서 장치를 사용하여 에어로졸 흡입기(일반적으로 pMDI: 가압 정량 흡입기)에서 흡입됩니다. CFCs((Chlorofluorocarbon))(BDP pMDI의 추진제는 HFA(hydrofluoroalkane-134a)와 같은 비오존 파괴 추진제로 대체되고 있습니다.

천식 환자에서 스테로이드 요법을 비교하는 것은 일차 결과 변수로 선택된 경우 폐 기능 매개변수(FEV1/강제 호기 흐름 또는 PEF/최대 호기 흐름)와 같은 기존 측정을 사용하여 다소 어렵습니다. 이는 ICS에 상대적으로 둔감하기 때문입니다. 근본적인 염증 과정과는 거리가 멀다. 기도 반응성 측정은 천식 치료를 평가하는 데 자주 사용되며 규제 당국은 메타콜린 또는 히스타민 유발 검사를 인정하고 권장합니다.

기도 반응성은 메타콜린, 히스타민, 차가운 공기, 운동 또는 과호흡과 같은 민감하지 않은 화학적 또는 물리적 자극에 노출되었을 때 기도가 수축될 수 있는 상대적인 용이성으로 정의됩니다. 메타콜린 챌린지는 기도 긴장도 증가에 대한 지속형 기관지확장제(LABA)의 기능적 길항작용을 살펴봅니다. 따라서 잠재적인 개선의 여지가 항상 더 많으며 따라서 폐활량계만 사용하는 것보다 도전에 대한 보호를 통해 치료 반응이 가능합니다. 또한 ICS의 효과는 폐 기능 단독으로 측정할 때보다 메타콜린 도전 테스트로 측정할 때 더 민감합니다.

ICS 단독과 LABA 병용 ICS의 효과를 살펴본 이 연구에서는 폐 기능 단독보다 더 민감하기 때문에 메타콜린 챌린지를 선택했습니다.

메타콜린 챌린지 테스트는 주어진 수준의 기관지 수축이 달성될 때까지(종종 FEV1에서 20% 감소) 일정 기간(보통 2분) 동안 메타콜린의 두 배 농도를 전달하는 것을 포함합니다. FEV1에서 20% 하락을 일으키는 도발적인 집중을 PC20이라고 합니다. 이전 연구에서는 50µg 살메테롤과 100µg 플루티카손 + 50µg 살부타몰을 사용한 치료가 메타콜린 챌린지에 대한 반응에서 1.15배 용량 차이를 보인 것으로 나타났으며, 이는 100µg 플루티카손에 대한 치료 반응이 1배 용량 영역에 있음을 나타냅니다15. 유사한 연구에서 FPSM/플루티카손/살메테롤(125/50µg)과 FP/플루티카손 프로피오네이트(250µg) 단독을 비교할 때 유사한(치료 간 0.9 dd 차이) 것으로 나타났습니다.

따라서 하나의 배가 용량은 이전 연구에서 나타난 바와 같이 (조합 제품의 ICS 또는 LABA 성분 중 하나를 기반으로) 치료 간의 임상적으로 관련된 차이를 나타내는 것으로 나타날 수 있습니다. 따라서 치료 반응의 1 dd 변화는 통계적 계산을 위해 최소한으로 중요한 임상적 차이로 정의되었습니다.

효능 측정에 추가하여, 이 연구는 밤새 요중 코르티솔 대 크레아티닌의 비율로 측정된 생체 내 기본 HPA 축 억제에 대한 두 가지 치료의 효과를 비교하는 것을 목표로 했습니다.

코르티코스테로이드의 생체활성은 밤샘 소변 코르티솔과 크레아티닌의 비율 감소로 측정되는 HPA 축 억제의 상대적 정도와 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 이 측정은 24시간 수집만큼 민감한 것으로 나타났습니다. 덜 민감하지만 대안 평가는 ACTH19,20로 자극한 후 30분 후 혈장 코르티솔 및 크레아티닌 생산입니다.

두 제형은 2주 동안 투여되었으며, 이는 HPA 축 억제 측면에서 정상 상태를 달성하기에 충분하다고 생각되었습니다. 이전에 플루티카손 프로피오네이트를 사용할 때 정상 상태 혈장 수치가 3일 안에 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌습니다.

흡연자는 후천성 스테로이드 내성이 생겨 반응이 감소하는 것으로 나타났습니다. 따라서 천식에 관한 대부분의 연구에서는 흡연자를 배제하는 것이 당연하게 여겨져 왔습니다. 실제로 현재의 천식 지침은 이러한 연구를 기반으로 합니다. Pedersen과 동료들이 보고한 '최적 천식 조절(GOAL) 연구'의 최근 하위 그룹 분석에서 몇 가지 흥미로운 결과가 나타났습니다. 그들은 흡연자가 12개월 동안 악화율 감소 측면에서 비흡연자에 비해 FPSM 대 FP 단독에서 더 많은 이점을 얻었다는 것을 발견했습니다.

이 연구의 결과를 임상적 맥락에 적용하기 위해 비흡연자 환자의 대다수에서 플루티카손/살메테롤 대 플루티카손 단독 투여로 악화를 예방하는 추가 이점을 얻는 데 25년이 걸릴 것입니다. 흡연자의 경우 병용 요법을 사용하여 동일한 이점을 얻는 데 6.66년이 걸립니다.

흡연자에서 FP/SM 치료의 명백한 이점 증가에 대한 이유는 불분명합니다. 이것에 대한 잠재적인 설명은 흡연자에게서 보이는 상대적인 스테로이드 내성에 직면하여 LABA에 의해 부여된 평활근 안정화가 더 중요해진다는 것입니다. 또 다른 가능한 설명은 흡연이 LABA가 제공하는 평활근 안정화에 잘 반응하는 기도 평활근에서 더 큰 과민 반응을 유도한다는 것입니다. 세 번째 가능성은 흡연이 어떤 식으로든 베타2-아드레날린 수용체 기능을 상향 조절할 수 있다는 것입니다. 따라서 이 연구에 흡연자 코호트를 포함하는 것이 중요하다고 느꼈습니다.

치료 기간 1에 진입하려면 피험자는 FEV1(PC20)이 무작위 배정에서 4mg/mL 미만으로 20% 감소하는 도발적인 농도의 메타콜린이 있어야 하고 도입 기간 종료 시 FEV1 및 휴약 기간에 FEV1이 있어야 합니다. 스크리닝 시 기록된 것의 15% 이내로 유지되었고 ≥ 60% 예측되었습니다.

두 번째 치료 기간에 진입하기 위해 위약 세척 2~3주 후의 PC20은 초기 위약 도입 기간의 ±1배 희석 이내여야 합니다.