CD19 キメラ受容体を発現するマルチウイルス CTL、SCT 後の CD19 陽性悪性腫瘍、MULTIPRAT (MULTIPRAT)
造血幹細胞移植後の CD19 陽性悪性腫瘍の再発の予防または治療のための CD19 キメラ受容体を発現するマルチウイルス特異的細胞傷害性 T リンパ球の投与に関する第 I 相試験
被験者は、白血病と呼ばれる血液のがんまたは非ホジキンリンパ腫と呼ばれるリンパ節のがんのいずれかの骨髄または SCT を受けています。 移植によって白血病やリンパ腫は治りますが、再発する人もいます。 再発した場合、現在の治療で治癒する割合はごくわずかです。 再発前に患者にドナー免疫細胞を投与すると、白血病やリンパ腫の再発を防ぐことができますが、DLI は移植片対宿主病 (GVHD) と呼ばれる深刻な合併症を引き起こす可能性もあります。 これらのがん細胞に特異的な特殊な免疫細胞を用いた遺伝子導入研究です。
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 この研究は、これらの方法のうちの 2 つ、抗体と T 細胞を組み合わせたものです。 T 細胞 (CTL または細胞傷害性 T 細胞) は、腫瘍細胞を含む細胞を殺すことができる感染と闘う血液細胞です。 抗体と T 細胞は、がん患者の治療に使用されてきました。彼らは有望性を示していますが、ほとんどの患者を治すほど強力ではありません.
この研究で使用される抗体は、抗 CD19 と呼ばれます。 この抗体は、CD19 と呼ばれるこれらの細胞の外側にある物質のために、白血病細胞にくっつきます。 この研究では、抗 CD19 抗体が変更され、血中に自由に浮遊する代わりに、T 細胞に結合するようになりました。 抗体がこのように T 細胞に結合すると、キメラ受容体と呼ばれます。
研究室では、研究者は、一般的なウイルスを認識するように訓練された T 細胞が、血流中に何年も留まることができることを発見しました。 ウイルスを認識する CTL に抗 CD19 抗体を結合させることで、体内で長時間持続し、ウイルスから保護し、白血病を認識して殺すこともできると考えています。 抗CD19抗体に結合するCTLは、CMV、EBV、アデノウイルスの3つのウイルス（トリウイルス特異的CTL）を攻撃します。
幹細胞ドナーから増殖させたトリウイルス特異的 CTL は、移植レシピエントに安全に投与でき、これらのウイルスが重度の感染を引き起こすのを阻止できることが研究で示されています。 これらの CD19 キメラ受容体トリウイルス特異的 T 細胞は、FDA によって承認されていない研究製品です。
この研究の目的は、安全なキメラ T 細胞の最大投与量を見つけ、副作用を評価し、T 細胞の持続時間を確認し、この治療法が CD19+ 白血病患者の感染と再発の予防に役立つかどうかを評価することです。またはSCTを有するリンパ腫。
調査の概要
状態
詳細な説明
ドナーは、実験室でCD19キメラ受容体トリウイルス特異的T細胞を作るために私たちに血液をくれました. これらの細胞は、被験体のために増殖および凍結された。 これらの特殊な T 細胞を作るために、刺激細胞で増殖させます。 刺激細胞もドナーの血液から作られますが、放射線を照射されるため、増殖できなくなります。 刺激細胞はウイルスに感染しているため、3 つのウイルス (CMV、アデノウイルス、EBV) のタンパク質を運ぶことができます。 これらの細胞は、CMV、EBV、およびアデノウイルスに感染した細胞を見て攻撃することを学習できるように、T 細胞とともに培養されます。
CD19抗体をT細胞の表面に付着させるために、抗体遺伝子をT細胞に挿入しました。 これは、この研究のために作成されたレトロウイルスと呼ばれるウイルスで行われ、抗体遺伝子を T 細胞に運びます。 このウイルスは、注射後に血液中のT細胞を見つけるのにも役立ちます. 十分な数の T 細胞が作られると、研究者は細胞を凍結し、それらが CD19+ 腫瘍細胞や CMV、EBV、アデノウイルスに感染した細胞を殺すことを確認するためにそれらをテストします。 テストが完了すると、細胞は被験者に与える準備が整います。
被験者がこの研究に登録すると、CD19 キメラ受容体トリウイルス特異的 T 細胞の用量が割り当てられます。 被験者は、割り当てられた用量で、IVラインを介して静脈に細胞を注射されます。 注入には約20分かかります。 治験責任医師は、注射後3時間まで診療所で被験者を監視します。 治療は、テキサス小児病院またはメソジスト病院の細胞および遺伝子治療センターによって行われます。
CD19 キメラ受容体トリウイルス特異的 T 細胞がどのように機能しているか、およびそれらが体内でどのくらい持続するかについて詳しく知るために、追加の採血が行われます。 この研究中に採取された総血液は小さじ 300 杯を超えません。
疾患の治療のために CTL を受けている被験者の場合: 被験者の疾患が安定している (腫瘍が成長していない) 場合、または T 細胞注入後の画像検査または血球数によって腫瘍のサイズが縮小している場合、被験者は、希望する場合、最大 6 回まで T 細胞の追加投与を受けることができます。 各T細胞注入後、被験者を監視します。
被験者は新しい遺伝子を含む細胞を受け取っているため、遺伝子導入の長期的な副作用があるかどうかを確認するために、被験者を合計 15 年間追跡します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Texas
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston、Texas、アメリカ、77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-性別や年齢に関係なく、同種HSCTを受けているCD19 + B-ALLの患者（グループA）
または 性別や年齢に関係なく、同種 HSCT を受けている CD19+ B-CLL または NHL の患者 (グループ B)。
と
-最小限の残存病変（MRD）またはHSCT後の再発（フェーズIの用量漸増のため）
また
HSCT後のALLまたはCLL/NHLの証拠がない（拡張コホートに含まれる）
- -平均余命が6週間以上の患者
- Karnofsky/Lanskyスコアが50以上の患者
- ドナーHIV陰性
- インフォームドコンセントを提供できる患者または親/保護者
- ビリルビンが正常の 2 倍以下、AST が正常の 3 倍以下、クレアチニンが年齢の正常の 2 倍以下、Hgb が 8.0 を超える患者
- 室内空気で 90% を超えるパルスオキシメトリー
- 性的に活発な患者は、CTL 注入後 6 か月間、より効果的な避妊方法の 1 つを喜んで利用する必要があります。 男性パートナーはコンドームを使用する必要があります。
- 利用可能な同種 CD19CAR 形質導入トリウイルス特異的細胞傷害性 T リンパ球で、フローサイトメトリーによって決定された CD19CAR の発現が 15% 以上であり、エフェクター:ターゲットでの細胞毒性アッセイで 1 つまたは複数のウイルス抗原パルス標的を 10% 以上死滅させたもの20:1 の比率。*
患者は、この研究に参加する前の1か月間、他の研究中の抗ウイルスまたは抗腫瘍療法を中止している必要があります。
- 注: 細胞の投与量は、個々の抗ウイルス細胞または抗白血病細胞の数ではなく、総細胞数に基づいています。
除外基準:
- 重度の併発感染
- 移植片対宿主病の証拠 > グレード II
- 妊娠中または授乳中
- マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の病歴。
- 現在、GVHD の治療のためにコルチコステロイドを服用しています。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：病気のあるグループA
CD19+ B-ALL で同種 HSCT を受けており、残存病変または HSCT 後の再発が最小限である 患者は、次の用量レベルの CD19CAR/ウイルス特異的 T 細胞のいずれかを受け取ります。 線量レベル 1: 1.5 x 10^7/m2 線量レベル 2: 4.5 x 10^7/m2 線量レベル 3: 1.2 x 10^8/m2 患者は診療所で評価され、単回用量のCTLがHSCT後30日目から投与されます。 患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。 再発した患者が部分奏効または病状が安定している場合、追加で 6 回まで CTL を投与する資格があり、各回の投与量は最初の注射と同じかそれ以下になります。 |
CD19CAR/ウイルス特異的T細胞を解凍し、移植後+30日目から静脈内注射により投与する。
患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。
他の名前：
|
|
実験的：無病A群
CD19+ B-ALLで同種HSCTを受けており、HSCT後に疾患が検出されていない。 患者は CD19CAR/ウイルス特異的 T 細胞を受け取ります - 用量レベル 1: 1.5 x 10^7/m2 患者は診療所で評価され、単回用量のCTLがHSCT後30日目から投与されます。 患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。 |
CD19CAR/ウイルス特異的T細胞を解凍し、移植後+30日目から静脈内注射により投与する。
患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。
他の名前：
|
|
実験的：病気のあるグループB
-CD19 + B細胞CLLまたはNHLが同種HSCTを受けており、HSCT後の残存病変または再発が最小限である 患者は、次の用量レベルの CD19CAR/ウイルス特異的 T 細胞のいずれかを受け取ります。 線量レベル 1: 1.5 x 10^7/m2 線量レベル 2: 4.5 x 10^7/m2 線量レベル 3: 1.2 x 10^8/m2 患者は診療所で評価され、単回用量のCTLがHSCT後30日目から投与されます。 患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。 再発した患者が部分奏効または病状が安定している場合、追加で 6 回まで CTL を投与する資格があり、各回の投与量は最初の注射と同じかそれ以下になります。 |
CD19CAR/ウイルス特異的T細胞を解凍し、移植後+30日目から静脈内注射により投与する。
患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。
他の名前：
|
|
実験的：無病群B
-CD19 + B細胞CLLまたはNHLが同種HSCTを受けており、HSCT後に検出可能な疾患がない 患者は CD19CAR/ウイルス特異的 T 細胞を受け取ります - 線量レベル 1: 1.5 x 10^7/m2 患者は診療所で評価され、単回用量のCTLがHSCT後30日目から投与されます。 患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。 |
CD19CAR/ウイルス特異的T細胞を解凍し、移植後+30日目から静脈内注射により投与する。
患者は、細胞の注射を受ける前に、ベナドリルとタイレノールを前投薬することができます。
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
用量制限毒性の数
時間枠：6週間
|
用量制限毒性 (DLT) は、グレード III-IV GVHD または NCI CTC グレード 3-5 毒性の発生として定義されます。これは、既存のものではない、および/または根底にある悪性腫瘍または感染症または治験薬投与から 30 日以内の再発の治療によるものではありません。 .
DLT は、NCI CTCAE v3.0 に従って評価されます。
|
6週間
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
測定可能な疾患に対する遺伝子改変 CTL に対する腫瘍反応。
時間枠：最長15年
|
必要に応じて、骨髄および末梢血中の絶対腫瘍細胞数、または特定の細胞遺伝学的異常について陽性の細胞のパーセンテージおよび/またはフローサイトメトリーおよび分子法による微小残存病変のレベルのいずれかを使用して、腫瘍量の連続測定を実施します。
CTL注入前後の疾患活動性のこれらの測定値は、記述的に分析されます。
検出可能な腫瘍および/またはリンパ節腫脹を有する患者では、RECISTによって提案された国際基準を使用して、この研究で反応と進行が評価されます。
|
最長15年
|
|
遺伝子改変 CTL を発現する T 細胞の頻度。
時間枠：最長15年
|
ウイルス特異的 T リンパ球免疫再構成に対する遺伝子改変 CTL の影響を評価すること。
各患者の増殖、免疫機能などの繰り返し測定。
平均±SD、中央値、および範囲を使用した記述統計を計算して、注入後のCTL拡張、持続性、および機能の繰り返し測定を要約します。
ELISPOTによって測定されたウイルスおよび白血病抗原に対する免疫応答が分析されます。
成長曲線のプロットを作成して、T 細胞の生存と拡大、および免疫応答のパターンをグラフで示します。
|
最長15年
|
|
HSCT後のCD19+ B細胞の頻度は、遺伝子改変CTLを発現しています
時間枠：最長15年
|
HSCT後の正常なCD19+ B細胞免疫再構成に対する遺伝子改変CTLの影響を評価すること。
各患者の増殖、免疫機能などの繰り返し測定が分析されます。
平均±SD、中央値、および範囲を使用した記述統計を計算して、注入後のCTL拡張、持続性、および機能の繰り返し測定を要約します。
ELISPOTによって測定されたウイルスおよび白血病抗原に対する免疫応答が分析されます。
成長曲線のプロットを作成して、T 細胞の生存と拡大、および免疫応答のパターンをグラフで示します。
|
最長15年
|
協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Carlos A Ramos, MD、Baylor College of Medicine
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, Ramos CA, Lam S, Ku S, Diouf O, Liu E, Barrett AJ, Ito S, Shpall EJ, Krance RA, Kamble RT, Carrum G, Hosing CM, Gee AP, Mei Z, Grilley BJ, Heslop HE, Rooney CM, Brenner MK, Bollard CM, Dotti G. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood. 2013 Oct 24;122(17):2965-73. doi: 10.1182/blood-2013-06-506741. Epub 2013 Sep 12.
- Sun J, Huye LE, Lapteva N, Mamonkin M, Hiregange M, Ballard B, Dakhova O, Raghavan D, Durett AG, Perna SK, Omer B, Rollins LA, Leen AM, Vera JF, Dotti G, Gee AP, Brenner MK, Myers DG, Rooney CM. Early transduction produces highly functional chimeric antigen receptor-modified virus-specific T-cells with central memory markers: a Production Assistant for Cell Therapy (PACT) translational application. J Immunother Cancer. 2015 Feb 18;3:5. doi: 10.1186/s40425-015-0049-1. eCollection 2015.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 23637-MULTIPRAT
- MultiPRAT (その他の識別子：Baylor College of Medicine)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。