- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT00840853
CTL multiviraux exprimant des récepteurs chimériques CD19, tumeurs malignes positives CD19 après SCT, MULTIPRAT (MULTIPRAT)
Étude de phase I sur l'administration de lymphocytes T cytotoxiques multi-virus spécifiques exprimant des récepteurs chimériques CD19 pour la prophylaxie ou le traitement de la rechute de tumeurs malignes CD19 positives après une greffe de cellules souches hématopoïétiques
Les sujets subissent une moelle osseuse ou une SCT pour un type de cancer du sang appelé leucémie ou un cancer des ganglions lymphatiques appelé lymphome non hodgkinien. Bien qu'une greffe puisse guérir la leucémie ou le lymphome, certaines personnes rechuteront. Chez ceux qui rechutent, le traitement actuel ne guérit qu'un très faible pourcentage. Bien que l'administration aux patients d'une dose de cellules immunitaires du donneur avant la rechute puisse prévenir la rechute de la leucémie ou du lymphome, l'IDD peut également entraîner une complication grave appelée maladie du greffon contre l'hôte (GVHD). Il s'agit d'une étude de recherche sur le transfert de gènes utilisant des cellules immunitaires spéciales spécifiques de ces cellules cancéreuses.
Le corps a différentes façons de combattre les infections et les maladies. Cette étude combine 2 de ces voies, les anticorps et les lymphocytes T. Les cellules T (CTL ou cellules T cytotoxiques) sont des cellules sanguines qui combattent les infections et qui peuvent tuer les cellules, y compris les cellules tumorales. Les anticorps et les lymphocytes T ont été utilisés pour traiter les patients atteints de cancers ; ils se sont montrés prometteurs, mais n'ont pas été assez puissants pour guérir la plupart des patients.
L'anticorps utilisé dans cette étude est appelé anti-CD19. Cet anticorps adhère aux cellules leucémiques à cause d'une substance à l'extérieur de ces cellules appelée CD19. Pour cette étude, l'anticorps anti-CD19 a été modifié de sorte qu'au lieu de flotter librement dans le sang, il est maintenant lié aux cellules T. Lorsqu'un anticorps est joint à une cellule T de cette manière, on l'appelle un récepteur chimérique.
En laboratoire, les chercheurs ont découvert que les lymphocytes T entraînés à reconnaître les virus courants peuvent rester dans le sang pendant de nombreuses années. En joignant l'anticorps anti-CD19 aux CTL qui reconnaissent les virus, ils pensent qu'ils seront également capables de fabriquer une cellule qui peut durer longtemps dans le corps, fournir une protection contre les virus et reconnaître et tuer la leucémie. Les CTLs auxquels on rejoindra l'anticorps anti-CD19 pour attaquer 3 virus (CTLs spécifiques des trivirus), CMV, EBV, et adénovirus.
Des études ont montré que les CTL spécifiques aux trivirus issus du donneur de cellules souches peuvent être administrés en toute sécurité aux receveurs de greffe et peuvent empêcher ces virus de provoquer des infections graves. Ces lymphocytes T spécifiques du trivirus du récepteur chimère CD19 sont un produit expérimental non approuvé par la FDA.
Le but de cette étude est de trouver la plus grande dose de cellules T chimériques qui soit sûre, d'évaluer les effets secondaires, de voir combien de temps les cellules T durent et d'évaluer si cette thérapie pourrait aider à prévenir les infections et les rechutes chez les personnes atteintes de leucémie CD19+. ou un lymphome ayant un SCT.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le donneur nous a donné du sang pour fabriquer en laboratoire des cellules T spécifiques du récepteur chimère CD19 du trivirus. Ces cellules ont été cultivées et congelées pour le sujet. Pour fabriquer ces lymphocytes T spéciaux, ils sont cultivés avec des cellules stimulatrices. Les cellules stimulatrices sont également fabriquées à partir du sang du donneur, mais elles sont irradiées afin qu'elles ne puissent plus se développer. Des cellules stimulatrices ont été infectées par des virus afin qu'elles portent des protéines de 3 virus (CMV, adénovirus et EBV). Ces cellules sont cultivées avec les cellules T afin qu'elles puissent apprendre à voir et à attaquer les cellules infectées par le CMV, l'EBV et l'adénovirus.
Pour que l'anticorps CD19 se fixe à la surface de la cellule T, un gène d'anticorps a été inséré dans la cellule T. Cela se fait avec un virus appelé rétrovirus qui a été fabriqué pour cette étude et qui transportera le gène de l'anticorps dans la cellule T. Ce virus aide également à trouver les lymphocytes T dans le sang après injection. Une fois qu'un nombre suffisant de lymphocytes T est fabriqué, les chercheurs congèlent les cellules et les testent pour s'assurer qu'elles tuent les cellules tumorales CD19 + et les cellules infectées par le CMV, l'EBV et l'adénovirus. Une fois le test terminé, les cellules seront prêtes à être administrées au sujet.
Lorsque le sujet s'inscrit à cette étude, il se verra attribuer une dose de lymphocytes T spécifiques du trivirus du récepteur chimère CD19. Le sujet recevra une injection de cellules dans la veine par une ligne IV à la dose assignée. L'injection prendra environ 20 minutes. Les enquêteurs surveilleront le sujet dans la clinique après l'injection jusqu'à 3 heures. Le traitement sera administré par le Centre de thérapie cellulaire et génique du Texas Children's Hospital ou du Methodist Hospital.
Pour en savoir plus sur le fonctionnement des cellules T spécifiques du trivirus récepteur chimère CD19 et sur leur durée de vie dans le corps, du sang supplémentaire sera prélevé. Le sang total prélevé au cours de cette étude ne dépassera pas 300 c.
Pour les sujets recevant les CTL pour le traitement de leur maladie : Si le sujet a une maladie stable (la tumeur ne s'est pas développée) ou s'il y a une réduction de la taille de la tumeur sur les études d'imagerie ou par numération globulaire après la perfusion de lymphocytes T, le le sujet peut recevoir jusqu'à six doses supplémentaires de lymphocytes T s'il le souhaite. Après chaque perfusion de lymphocytes T, le sujet sera surveillé.
Parce que le sujet aura reçu des cellules contenant un nouveau gène, le sujet sera suivi pendant un total de 15 ans pour voir s'il y a des effets secondaires à long terme du transfert de gène.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
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Texas
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Houston Methodist Hospital
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Tout patient, quel que soit son sexe ou son âge, atteint de LAL-B CD19+ subissant une GCSH allogénique (groupe A)
OU Tout patient, quel que soit son sexe ou son âge, atteint de la LLC-B CD19+ ou du LNH subissant une GCSH allogénique (groupe B).
ET
Avec maladie résiduelle minimale (MRM) ou rechute post-HSCT (pour l'escalade de dose de phase I)
OU
Sans signe de LAL ou de LLC/LNH post-GCSH (à inclure dans la cohorte d'expansion
- Patients avec une espérance de vie supérieure ou égale à 6 semaines
- Patients avec un score de Karnofsky/Lansky supérieur ou égal à 50
- Donneur séronégatif
- Patient ou parent/tuteur capable de fournir un consentement éclairé
- Patients avec bilirubine 2x normale ou moins, AST 3x normale ou moins, créatinine inférieure ou égale à 2x normale pour l'âge et Hb supérieur à 8,0
- Oxymétrie de pouls supérieure à 90 % sur l'air ambiant
- Les patients sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser l'une des méthodes de contraception les plus efficaces pendant 6 mois après la perfusion de CTL. Le partenaire masculin doit utiliser un préservatif.
- Lymphocytes T cytotoxiques transduits CD19CAR allogéniques disponibles avec une expression supérieure ou égale à 15 % de CD19CAR déterminée par cytométrie en flux et supérieure à 10 % de destruction d'une ou plusieurs cibles pulsées d'antigène viral dans un test de cytotoxicité à un effecteur : cible rapport de 20:1.*
Les patients doivent avoir arrêté d'autres traitements antiviraux ou antitumoraux expérimentaux pendant un mois avant leur entrée dans cette étude.
- Remarque : la dose de cellules est basée sur le nombre total de cellules et non sur le nombre de cellules antivirus ou antileucémiques individuelles.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
- Infection intercurrente sévère
- Preuve de la réaction du greffon contre l'hôte> grade II
- Enceinte ou allaitante
- Antécédents de réactions d'hypersensibilité aux produits contenant des protéines murines.
- Prend actuellement des corticostéroïdes pour le traitement de la GVHD.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe A avec maladie
CD19 + B-ALL subissant une GCSH allogénique, avec une maladie résiduelle minime ou une rechute post-GCSH Les patients recevront l'un des niveaux de dose suivants de CD19CAR/cellules T spécifiques du virus : Niveau de dose 1 : 1,5 x 10^7/m2 Niveau de dose 2 : 4,5 x 10^7/m2 Niveau de dose 3 : 1,2 x 10^8/m2 Les patients seront évalués en clinique et une dose unique de CTL sera administrée à partir du jour +30 post-HSCT. Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules. Si les patients en rechute ont une réponse partielle ou ont une maladie stable, ils seront éligibles pour recevoir jusqu'à 6 doses supplémentaires de CTL, dont chacune consistera en un nombre égal ou inférieur à celui de leur première injection. |
Les lymphocytes T spécifiques au CD19CAR/virus seront décongelés et administrés par injection intraveineuse à partir du jour +30 après la greffe.
Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe A sans maladie
LAL-B CD19+ subissant une GCSH allogénique, sans maladie détectable post-GCSH. Les patients recevront des lymphocytes T CD19CAR/virus spécifiques - Niveau de dose 1 : 1,5 x 10^7/m2 Les patients seront évalués en clinique et une dose unique de CTL sera administrée à partir du jour +30 post-HSCT. Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules. |
Les lymphocytes T spécifiques au CD19CAR/virus seront décongelés et administrés par injection intraveineuse à partir du jour +30 après la greffe.
Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules.
Autres noms:
|
Expérimental: Groupe B avec maladie
LLC ou LNH CD19+ à cellules B subissant une GCSH allogénique, avec une maladie résiduelle minime ou une rechute post-GCSH Les patients recevront l'un des niveaux de dose suivants de CD19CAR/cellules T spécifiques du virus : Niveau de dose 1 : 1,5 x 10^7/m2 Niveau de dose 2 : 4,5 x 10^7/m2 Niveau de dose 3 : 1,2 x 10^8/m2 Les patients seront évalués en clinique et une dose unique de CTL sera administrée à partir du jour +30 post-HSCT. Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules. Si les patients en rechute ont une réponse partielle ou ont une maladie stable, ils seront éligibles pour recevoir jusqu'à 6 doses supplémentaires de CTL, dont chacune consistera en un nombre égal ou inférieur à celui de leur première injection. |
Les lymphocytes T spécifiques au CD19CAR/virus seront décongelés et administrés par injection intraveineuse à partir du jour +30 après la greffe.
Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe B sans maladie
LLC ou LNH CD19+ à cellules B subissant une GCSH allogénique, sans maladie détectable après la GCSH Les patients recevront des lymphocytes T spécifiques au CD19CAR/virus - Niveau de dose 1 : 1,5 x 10^7/m2 Les patients seront évalués en clinique et une dose unique de CTL sera administrée à partir du jour +30 post-HSCT. Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules. |
Les lymphocytes T spécifiques au CD19CAR/virus seront décongelés et administrés par injection intraveineuse à partir du jour +30 après la greffe.
Les patients peuvent être prémédiqués avec Benadryl et Tylenol avant de recevoir l'injection de cellules.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de toxicités limitant la dose
Délai: 6 semaines
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La toxicité limitant la dose (DLT) est définie comme le développement d'une GVHD de grade III-IV ou d'une toxicité NCI CTC de grade 3-5 qui n'est pas préexistante et/ou non due à la malignité sous-jacente ou à l'infection ou au traitement d'une rechute dans les 30 jours suivant l'administration du médicament à l'étude .
Les DLT seront classés selon NCI CTCAE v3.0.
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6 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse tumorale aux CTL modifiés par un gène sur une maladie mesurable.
Délai: jusqu'à 15 ans
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Le cas échéant, des mesures en série de la charge tumorale seront effectuées soit en utilisant le nombre absolu de cellules tumorales dans la moelle et le sang périphérique, soit le pourcentage de cellules positives pour des anomalies cytogénétiques spécifiques et/ou des niveaux de maladie résiduelle minimale par cytométrie en flux et méthodes moléculaires.
Ces mesures de l'activité de la maladie avant et après la perfusion de CTL seront analysées de manière descriptive.
Chez les patients présentant des tumeurs détectables et/ou une lymphadénopathie - la réponse et la progression seront évaluées dans cette étude en utilisant les critères internationaux proposés par RECIST.
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jusqu'à 15 ans
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Fréquence des lymphocytes T exprimant des CTL génétiquement modifiés.
Délai: jusqu'à 15 ans
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Évaluer l'impact des CTL modifiés par le gène sur la reconstitution immunitaire des lymphocytes T spécifiques du virus.
Les mesures répétées sur la prolifération, la fonction immunitaire, etc. sur chaque patient.
Des statistiques descriptives utilisant la moyenne ± SD, les médianes et les plages seront calculées pour résumer les mesures répétées de l'expansion, de la persistance et de la fonction des CTL après la perfusion.
La réponse immunitaire aux antigènes viraux et leucémiques mesurée par ELISPOT sera analysée.
Des tracés de courbes de croissance seront générés pour illustrer graphiquement les schémas de survie et d'expansion des lymphocytes T ainsi que la réponse immunitaire.
|
jusqu'à 15 ans
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Fréquence des cellules B CD19+ post HSCT exprimant des CTL génétiquement modifiés
Délai: jusqu'à 15 ans
|
Évaluer l'impact des CTL modifiés par le gène sur la reconstitution immunitaire normale des lymphocytes B CD19+ après la GCSH.
Les mesures répétées sur la prolifération, la fonction immunitaire, etc. sur chaque patient seront analysées.
Des statistiques descriptives utilisant la moyenne ± SD, les médianes et les plages seront calculées pour résumer les mesures répétées de l'expansion, de la persistance et de la fonction des CTL après la perfusion.
La réponse immunitaire aux antigènes viraux et leucémiques mesurée par ELISPOT sera analysée.
Des tracés de courbes de croissance seront générés pour illustrer graphiquement les schémas de survie et d'expansion des lymphocytes T ainsi que la réponse immunitaire.
|
jusqu'à 15 ans
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Tumeurs
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Attributs de la maladie
- Leucémie, cellule B
- Lymphome
- Maladie chronique
- Leucémie
- Lymphome non hodgkinien
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B
- Leucémie, Lymphoïde
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Dépresseurs du système nerveux central
- Agents autonomes
- Agents du système nerveux périphérique
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Anesthésiques
- Analgésiques, non narcotiques
- Antipyrétiques
- Antiémétiques
- Agents gastro-intestinaux
- Hypnotiques et sédatifs
- Anesthésiques locaux
- Agents anti-allergiques
- Somnifères, Pharmaceutique
- Antagonistes de l'histamine H1
- Antagonistes de l'histamine
- Agents d'histamine
- Acétaminophène
- Diphénhydramine
Autres numéros d'identification d'étude
- 23637-MULTIPRAT
- MultiPRAT (Autre identifiant: Baylor College of Medicine)
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