CTL de virus múltiples que expresan receptores quiméricos CD19, tumores malignos positivos para CD19 posteriores a SCT, MULTIPRAT (MULTIPRAT)
Estudio de fase I de la administración de linfocitos T citotóxicos multivirus específicos que expresan receptores quiméricos CD19 para la profilaxis o el tratamiento de la recaída de neoplasias malignas positivas para CD19 posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas
Los sujetos se someten a un SCT o de médula ósea para un tipo de cáncer de la sangre llamado leucemia o un cáncer de los ganglios linfáticos llamado linfoma no Hodgkin. Aunque un trasplante puede curar la leucemia o el linfoma, algunas personas recaerán. En aquellos que recaen, el tratamiento actual cura solo un porcentaje muy pequeño. Aunque dar a los pacientes una dosis de células inmunitarias del donante antes de la recaída puede prevenir la recaída de la leucemia o el linfoma, la DLI también puede causar una complicación grave llamada enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Este es un estudio de investigación de transferencia de genes que utiliza células inmunitarias especiales que son específicas para estas células cancerosas.
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Este estudio combina 2 de esas formas, anticuerpos y células T. Los linfocitos T (CTL o linfocitos T citotóxicos) son glóbulos sanguíneos que combaten las infecciones y pueden matar células, incluidas las células tumorales. Se han usado anticuerpos y células T para tratar pacientes con cáncer; se han mostrado prometedores, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes.
El anticuerpo utilizado en este estudio se llama anti-CD19. Este anticuerpo se adhiere a las células leucémicas debido a una sustancia en el exterior de estas células llamada CD19. Para este estudio, el anticuerpo anti-CD19 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico.
En el laboratorio, los investigadores encontraron que las células T que están entrenadas para reconocer virus comunes pueden permanecer en el torrente sanguíneo durante muchos años. Al unir el anticuerpo anti-CD19 a los CTL que reconocen los virus, creen que también podrán crear una célula que pueda durar mucho tiempo en el cuerpo, brindar protección contra los virus y reconocer y matar la leucemia. Los CTL a los que uniremos el anticuerpo anti-CD19 para atacar a 3 virus (CTL específicos de trivirus), CMV, EBV y adenovirus.
Los estudios han demostrado que los CTL específicos de trivirus cultivados a partir del donante de células madre se pueden administrar de manera segura a los receptores de trasplantes y pueden evitar que estos virus causen infecciones graves. Estas células T específicas del trivirus del receptor quimérico CD19 son un producto de investigación no aprobado por la FDA.
El propósito de este estudio es encontrar la dosis más alta de células T quiméricas que sea segura, evaluar los efectos secundarios, ver cuánto duran las células T y evaluar si esta terapia podría ayudar a prevenir infecciones y recaídas en personas con leucemia CD19+. o linfoma que tiene un SCT.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El donante nos dio sangre para producir células T específicas del trivirus del receptor quimérico CD19 en el laboratorio. Estas células se cultivaron y congelaron para el sujeto. Para producir estas células T especiales, se cultivan con células estimuladoras. Las células estimuladoras también se fabrican a partir de la sangre del donante, pero se irradian para que ya no puedan crecer. Las células estimuladoras se han infectado con virus para que lleven proteínas de 3 virus (CMV, adenovirus y EBV). Estas células se cultivan con las células T para que puedan aprender a ver y atacar células infectadas con CMV, EBV y adenovirus.
Para lograr que el anticuerpo CD19 se adhiera a la superficie de la célula T, se insertó un gen de anticuerpo en la célula T. Esto se hace con un virus llamado retrovirus que se ha creado para este estudio y llevará el gen del anticuerpo a la célula T. Este virus también ayuda a encontrar las células T en la sangre después de la inyección. Una vez que se produce una cantidad suficiente de células T, los investigadores congelan las células y las analizan para asegurarse de que eliminen las células tumorales CD19+ y las células infectadas con CMV, EBV y adenovirus. Una vez que se complete la prueba, las células estarán listas para dárselas al sujeto.
Cuando el sujeto se inscriba en este estudio, se le asignará una dosis de células T específicas del trivirus del receptor quimérico CD19. El sujeto recibirá una inyección de células en la vena a través de una línea IV a la dosis asignada. La inyección tardará unos 20 minutos. Los investigadores controlarán al sujeto en la clínica después de la inyección durante un máximo de 3 horas. El tratamiento será administrado por el Centro de Terapia Celular y Génica del Texas Children's Hospital o The Methodist Hospital.
Para obtener más información sobre la forma en que funcionan las células T específicas del trivirus del receptor quimérico CD19 y cuánto tiempo duran en el cuerpo, se extraerá sangre adicional. La sangre total extraída durante este estudio no excederá las 300 cucharaditas.
Para sujetos que reciben los CTL para el tratamiento de su enfermedad: Si el sujeto tiene una enfermedad estable (el tumor no creció) o hay una reducción en el tamaño del tumor en los estudios por imágenes o por hemograma después de la infusión de células T, el el sujeto puede recibir hasta seis dosis adicionales de células T si lo desea. Después de cada infusión de células T, se controlará al sujeto.
Debido a que el sujeto habrá recibido células con un gen nuevo, se le dará seguimiento durante un total de 15 años para ver si hay efectos secundarios a largo plazo de la transferencia de genes.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Texas Children's Hospital
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Houston Methodist Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Cualquier paciente independientemente del sexo o la edad con CD19+ B-ALL sometido a HSCT alogénico (Grupo A)
O Cualquier paciente, independientemente del sexo o la edad, con CD19+ B-CLL o NHL sometido a HSCT alogénico (Grupo B).
Y
Con enfermedad residual mínima (MRD) o recaída post-HSCT (para el aumento de dosis de fase I)
O
Sin evidencia de ALL o CLL/NHL post-HSCT (para ser incluido en la cohorte de expansión)
- Pacientes con esperanza de vida mayor o igual a 6 semanas
- Pacientes con una puntuación de Karnofsky/Lansky mayor o igual a 50
- Donante VIH negativo
- Paciente o padre/tutor capaz de dar su consentimiento informado
- Pacientes con bilirrubina 2x normal o menos, AST 3x normal o menos, creatinina menor o igual a 2x normal para la edad y Hgb mayor a 8.0
- Pulsioximetría de más del 90% en aire ambiente
- Las pacientes sexualmente activas deben estar dispuestas a utilizar uno de los métodos anticonceptivos más efectivos durante los 6 meses posteriores a la infusión de CTL. La pareja masculina debe usar un condón.
- Linfocitos T citotóxicos específicos de trivirus transducidos con CD19CAR alogénicos disponibles con una expresión mayor o igual al 15 % de CD19CAR determinada por citometría de flujo y más del 10 % de muerte de uno o más objetivos pulsados de antígeno viral en un ensayo de citotoxicidad en un efector: objetivo proporción de 20:1.*
Los pacientes deberían haber estado sin otra terapia antiviral o antitumoral en investigación durante un mes antes de ingresar a este estudio.
- Nota: La dosis de células se basa en el número total de células y no en el número de células antivirus o antileucémicas individuales.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Infección intercurrente grave
- Evidencia de enfermedad de injerto contra huésped > grado II
- Embarazada o lactando
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
- Actualmente toma corticosteroides para el tratamiento de la EICH.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo A con enfermedad
CD19+ B-ALL sometido a HSCT alogénico, con enfermedad residual mínima o recaída post-HSCT Los pacientes recibirán uno de los siguientes niveles de dosis de células T específicas de CD19CAR/virus: Nivel de dosis 1: 1,5 x 10^7/m2 Nivel de dosis 2: 4,5 x 10^7/m2 Nivel de dosis 3: 1,2 x 10^8/m2 Los pacientes serán evaluados en la clínica y se administrará una dosis única de CTL a partir del día +30 post-TPH. Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células. Si los pacientes con recaída tienen una respuesta parcial o tienen una enfermedad estable, serán elegibles para recibir hasta 6 dosis más de CTL, cada una de las cuales consistirá en el mismo número o menos que la primera inyección. |
Las células T específicas del virus/CD19CAR se descongelarán y se administrarán mediante inyección intravenosa a partir del día +30 después del trasplante.
Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo A sin enfermedad
CD19+ B-ALL sometido a HSCT alogénico, sin enfermedad detectable post-HSCT. Los pacientes recibirán células T específicas del virus/CD19CAR - Nivel de dosis 1: 1,5 x 10^7/m2 Los pacientes serán evaluados en la clínica y se administrará una dosis única de CTL a partir del día +30 post-TPH. Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células. |
Las células T específicas del virus/CD19CAR se descongelarán y se administrarán mediante inyección intravenosa a partir del día +30 después del trasplante.
Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo B con enfermedad
LLC o LNH de linfocitos B CD19+ sometidos a HSCT alogénico, con enfermedad residual mínima o recaída posterior al HSCT Los pacientes recibirán uno de los siguientes niveles de dosis de células T específicas de CD19CAR/virus: Nivel de dosis 1: 1,5 x 10^7/m2 Nivel de dosis 2: 4,5 x 10^7/m2 Nivel de dosis 3: 1,2 x 10^8/m2 Los pacientes serán evaluados en la clínica y se administrará una dosis única de CTL a partir del día +30 post-TPH. Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células. Si los pacientes con recaída tienen una respuesta parcial o tienen una enfermedad estable, serán elegibles para recibir hasta 6 dosis más de CTL, cada una de las cuales consistirá en el mismo número o menos que la primera inyección. |
Las células T específicas del virus/CD19CAR se descongelarán y se administrarán mediante inyección intravenosa a partir del día +30 después del trasplante.
Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo B sin enfermedad
LLC o LNH de células B CD19+ sometidos a HSCT alogénico, sin enfermedad detectable posterior al HSCT Los pacientes recibirán células T específicas del virus/CD19CAR - Nivel de dosis 1: 1,5 x 10^7/m2 Los pacientes serán evaluados en la clínica y se administrará una dosis única de CTL a partir del día +30 post-TPH. Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células. |
Las células T específicas del virus/CD19CAR se descongelarán y se administrarán mediante inyección intravenosa a partir del día +30 después del trasplante.
Los pacientes pueden ser premedicados con Benadryl y Tylenol antes de recibir la inyección de células.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de toxicidades limitantes de la dosis
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad limitante de la dosis (DLT, por sus siglas en inglés) se define como el desarrollo de GVHD de grado III-IV o toxicidad de grado 3-5 de NCI CTC que no es preexistente y/o no se debe a la neoplasia maligna o infección subyacente o al tratamiento de la recaída dentro de los 30 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. .
Los DLT se calificarán de acuerdo con NCI CTCAE v3.0.
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6 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta tumoral a CTL modificados genéticamente en enfermedad medible.
Periodo de tiempo: hasta 15 años
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Cuando corresponda, se realizarán mediciones en serie de la carga tumoral utilizando números absolutos de células tumorales en la médula y sangre periférica o el porcentaje de células positivas para anomalías citogenéticas específicas y/o niveles de enfermedad residual mínima mediante citometría de flujo y métodos moleculares.
Estas medidas de actividad de la enfermedad antes y después de la infusión de CTL se analizarán de forma descriptiva.
En pacientes con tumores detectables y/o adenopatías, la respuesta y la progresión se evaluarán en este estudio utilizando los criterios internacionales propuestos por RECIST.
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hasta 15 años
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Frecuencia de células T que expresan CTL modificados genéticamente.
Periodo de tiempo: hasta 15 años
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Evaluar el impacto del CTL modificado genéticamente en la reconstitución inmunitaria de los linfocitos T específicos del virus.
Las mediciones repetidas sobre proliferación, función inmune, etc. en cada paciente.
Se calcularán estadísticas descriptivas utilizando media ± DE, medianas y rangos para resumir las mediciones repetidas de expansión, persistencia y función de CTL después de la infusión.
Se analizará la respuesta inmune a antígenos virales y leucémicos medidos por ELISPOT.
Se generarán gráficos de curvas de crecimiento para ilustrar gráficamente los patrones de supervivencia y expansión de las células T, así como la respuesta inmunitaria.
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hasta 15 años
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Frecuencia de células B CD19+ post HSCT que expresan CTL modificados genéticamente
Periodo de tiempo: hasta 15 años
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Evaluar el impacto del CTL modificado genéticamente en la reconstitución inmunitaria de células B CD19+ normales después del TCMH.
Se analizarán las mediciones repetidas sobre proliferación, función inmune, etc. en cada paciente.
Se calcularán estadísticas descriptivas utilizando media ± DE, medianas y rangos para resumir las mediciones repetidas de expansión, persistencia y función de CTL después de la infusión.
Se analizará la respuesta inmune a antígenos virales y leucémicos medidos por ELISPOT.
Se generarán gráficos de curvas de crecimiento para ilustrar gráficamente los patrones de supervivencia y expansión de las células T, así como la respuesta inmunitaria.
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hasta 15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carlos A Ramos, MD, Baylor College of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, Ramos CA, Lam S, Ku S, Diouf O, Liu E, Barrett AJ, Ito S, Shpall EJ, Krance RA, Kamble RT, Carrum G, Hosing CM, Gee AP, Mei Z, Grilley BJ, Heslop HE, Rooney CM, Brenner MK, Bollard CM, Dotti G. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood. 2013 Oct 24;122(17):2965-73. doi: 10.1182/blood-2013-06-506741. Epub 2013 Sep 12.
- Sun J, Huye LE, Lapteva N, Mamonkin M, Hiregange M, Ballard B, Dakhova O, Raghavan D, Durett AG, Perna SK, Omer B, Rollins LA, Leen AM, Vera JF, Dotti G, Gee AP, Brenner MK, Myers DG, Rooney CM. Early transduction produces highly functional chimeric antigen receptor-modified virus-specific T-cells with central memory markers: a Production Assistant for Cell Therapy (PACT) translational application. J Immunother Cancer. 2015 Feb 18;3:5. doi: 10.1186/s40425-015-0049-1. eCollection 2015.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias
- Enfermedad crónica
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos linfoproliferativos
- Trastornos inmunoproliferativos
- Leucemia de células B
- Linfoma
- Leucemia Linfoide
- Leucemia
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia Linfocítica Crónica De Células B
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Linfoma No Hodgkin
- Químicos orgánicos
- Hidrocarburos
- Hidrocarburos, cíclico
- Hidrocarburos, aromáticos
- Aniluros
- Amidas
- Compuestos anilina
- Amina
- Acetanilidas
- Derivados de benceno
- Etilaminas
- Compuestos de benzhydryl
- Paracetamol
- Difenhidramina
Otros números de identificación del estudio
- 23637-MULTIPRAT
- MultiPRAT (Otro identificador: Baylor College of Medicine)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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