表达 CD19 嵌合受体的多病毒 CTL，SCT 后 CD19 阳性恶性肿瘤，MULTIPRAT (MULTIPRAT)
表达 CD19 嵌合受体的多病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞用于预防或治疗造血干细胞移植后 CD19 阳性恶性肿瘤复发的 I 期研究
受试者因一种称为白血病的血癌或一种称为非霍奇金淋巴瘤的淋巴结癌而接受骨髓或 SCT。 虽然移植可以治愈白血病或淋巴瘤，但有些人会复发。 在那些复发的人中，目前的治疗只能治愈很小一部分。 虽然在复发前给患者一定剂量的供体免疫细胞可以预防白血病或淋巴瘤的复发，但 DLI 也可能导致称为移植物抗宿主病 (GVHD) 的严重并发症。 这是一项基因转移研究，使用对这些癌细胞具有特异性的特殊免疫细胞。
身体有不同的方式来对抗感染和疾病。 这项研究结合了其中两种方式，即抗体和 T 细胞。 T 细胞（CTL 或细胞毒性 T 细胞）是可以杀死细胞（包括肿瘤细胞）的抗感染血细胞。 抗体和 T 细胞已被用于治疗癌症患者；他们已经显示出希望，但还不足以治愈大多数患者。
本研究中使用的抗体称为抗 CD19。 由于这些细胞外部存在一种称为 CD19 的物质，因此这种抗体会粘附在白血病细胞上。 对于这项研究，抗 CD19 抗体已经改变，现在它不再漂浮在血液中，而是与 T 细胞结合。 当抗体以这种方式连接到 T 细胞时，它被称为嵌合受体。
在实验室中，研究人员发现经过训练可以识别常见病毒的 T 细胞可以在血液中停留多年。 通过将抗 CD19 抗体与识别病毒的 CTL 结合，他们相信他们也将能够制造出一种可以在体内长期存在的细胞，提供对病毒的保护，并识别和杀死白血病。 我们将加入抗CD19抗体的CTLs来攻击3种病毒（trivirus-specific CTLs），CMV、EBV和腺病毒。
研究表明，从干细胞供体中培养出的三病毒特异性 CTL 可以安全地提供给移植接受者，并且可以阻止这些病毒引起严重感染。 这些 CD19 嵌合受体三病毒特异性 T 细胞是未经 FDA 批准的研究产品。
本研究的目的是找到安全的最大嵌合 T 细胞剂量，评估副作用，观察 T 细胞的持续时间，并评估这种疗法是否有助于预防 CD19+ 白血病患者的感染和复发或具有 SCT 的淋巴瘤。
研究概览
详细说明
捐献者给我们血液，让我们在实验室制造 CD19 嵌合受体三病毒特异性 T 细胞。 为受试者培养并冷冻这些细胞。 为了制造这些特殊的 T 细胞，它们与刺激细胞一起生长。 刺激细胞也是由捐献者的血液制成的，但它们会受到辐射，因此无法再生长。 刺激细胞已被病毒感染，因此它们携带来自 3 种病毒（CMV、腺病毒和 EBV）的蛋白质。 这些细胞与 T 细胞一起培养，这样它们就可以学会观察和攻击感染了 CMV、EBV 和腺病毒的细胞。
为了让 CD19 抗体附着在 T 细胞表面，将抗体基因插入 T 细胞。 这是通过一种称为逆转录病毒的病毒完成的，这种病毒是为这项研究而制造的，它将把抗体基因携带到 T 细胞中。 这种病毒还有助于在注射后发现血液中的 T 细胞。 一旦产生了足够数量的 T 细胞，研究人员就会冷冻细胞并对其进行测试，以确保它们能够杀死 CD19+ 肿瘤细胞以及感染了 CMV、EBV 和腺病毒的细胞。 测试完成后，细胞将准备好提供给受试者。
当受试者参加这项研究时，他们将被分配一剂 CD19 嵌合受体三病毒特异性 T 细胞。 将通过 IV 线以指定剂量向受试者静脉注射细胞。 注射大约需要 20 分钟。 注射后研究人员将在诊所监测受试者长达 3 小时。 治疗将由德克萨斯儿童医院或卫理公会医院的细胞和基因治疗中心提供。
为了更多地了解 CD19 嵌合受体三病毒特异性 T 细胞的工作方式以及它们在体内的持续时间，将抽取额外的血液。 在这项研究中抽取的血液总量不会超过 300 茶匙。
对于接受 CTL 治疗其疾病的受试者：如果受试者病情稳定（肿瘤未生长）或 T 细胞输注后影像学研究或血细胞计数显示肿瘤大小减小，则如果他们愿意，受试者可以接受最多六剂额外的 T 细胞。 每次 T 细胞输注后，将对受试者进行监测。
由于受试者将接受其中含有新基因的细胞，因此受试者将被跟踪总共 15 年，以查看基因转移是否有任何长期副作用。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston、Texas、美国、77030
- Houston Methodist Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
任何接受同种异体 HSCT 的 CD19+ B-ALL 患者，无论性别或年龄（A 组）
或任何患有 CD19+ B-CLL 或 NHL 的患者，无论性别或年龄如何，接受同种异体 HSCT（B 组）。
和
伴有微小残留病灶 (MRD) 或 HSCT 后复发（用于 I 期剂量递增）
或者
HSCT 后没有 ALL 或 CLL/NHL 的证据（将纳入扩展队列
- 预期寿命大于或等于 6 周的患者
- Karnofsky/Lansky 评分大于或等于 50 分的患者
- 捐赠者 HIV 阴性
- 能够提供知情同意的患者或父母/监护人
- 胆红素 2 倍正常或更低，AST 正常 3 倍或更低，肌酐小于或等于年龄正常值 2 倍且 Hgb 大于 8.0 的患者
- 室内空气脉搏血氧饱和度大于 90%
- 性活跃的患者必须愿意在 CTL 输注后 6 个月内使用一种更有效的避孕方法。 男性伴侣应使用避孕套。
- 可用的同种异体 CD19CAR 转导的三病毒特异性细胞毒性 T 淋巴细胞具有大于或等于 15% 的 CD19CAR 表达，通过流式细胞术确定，并且在细胞毒性测定中对一种或多种病毒抗原脉冲靶标的杀伤率大于 10%：靶标比例为 20:1.*
在进入本研究之前，患者应该已经停用其他研究性抗病毒或抗肿瘤治疗一个月。
- 注意：细胞剂量基于总细胞数，而不是单个抗病毒或抗白血病细胞数。
排除标准：
- 严重并发感染
- 移植物抗宿主病的证据 > II 级
- 怀孕或哺乳期
- 对含鼠类蛋白质产品的超敏反应史。
- 目前正在服用皮质类固醇治疗 GVHD。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A组有病
CD19+ B-ALL 接受同种异体 HSCT，有微小残留病灶或 HSCT 后复发 患者将接受以下剂量水平之一的 CD19CAR/病毒特异性 T 细胞： 剂量水平 1：1.5 x 10^7/m2 剂量水平 2：4.5 x 10^7/m2 剂量等级 3：1.2 x 10^8/m2 将在诊所对患者进行评估，并从 HSCT 后第 +30 天开始给予单剂量的 CTL。 在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。 如果复发患者有部分反应或病情稳定，他们将有资格再接受最多 6 剂 CTL，每剂 CTL 的剂量与第一次注射的剂量相同或更少。 |
CD19CAR/病毒特异性T细胞将被解冻并从移植后第+30天起通过静脉内注射给予。
在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。
其他名称：
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实验性的：无病A组
CD19+ B-ALL 接受同种异体 HSCT，HSCT 后未检测到疾病。 患者将接受 CD19CAR/病毒特异性 T 细胞 - 剂量水平 1：1.5 x 10^7/m2 将在诊所对患者进行评估，并从 HSCT 后第 +30 天开始给予单剂量的 CTL。 在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。 |
CD19CAR/病毒特异性T细胞将被解冻并从移植后第+30天起通过静脉内注射给予。
在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。
其他名称：
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实验性的：B组有病
接受同种异体 HSCT 的 CD19+ B 细胞 CLL 或 NHL，具有微小残留病灶或 HSCT 后复发 患者将接受以下剂量水平之一的 CD19CAR/病毒特异性 T 细胞： 剂量水平 1：1.5 x 10^7/m2 剂量水平 2：4.5 x 10^7/m2 剂量等级 3：1.2 x 10^8/m2 将在诊所对患者进行评估，并从 HSCT 后第 +30 天开始给予单剂量的 CTL。 在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。 如果复发患者有部分反应或病情稳定，他们将有资格再接受最多 6 剂 CTL，每剂 CTL 的剂量与第一次注射的剂量相同或更少。 |
CD19CAR/病毒特异性T细胞将被解冻并从移植后第+30天起通过静脉内注射给予。
在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。
其他名称：
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实验性的：无病B组
接受同种异体 HSCT 的 CD19+ B 细胞 CLL 或 NHL，HSCT 后无可检测疾病 患者将接受 CD19CAR/病毒特异性 T 细胞 - 剂量水平 1：1.5 x 10^7/m2 将在诊所对患者进行评估，并从 HSCT 后第 +30 天开始给予单剂量的 CTL。 在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。 |
CD19CAR/病毒特异性T细胞将被解冻并从移植后第+30天起通过静脉内注射给予。
在接受细胞注射之前，患者可能会预先服用 Benadryl 和 Tylenol。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性的数量
大体时间：6周
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剂量限制性毒性 (DLT) 定义为 III-IV 级 GVHD 或 NCI CTC 3-5 级毒性的发展，这种毒性不是预先存在的和/或不是由于潜在的恶性肿瘤或感染或研究药物给药后 30 天内的复发治疗所致.
DLT 将根据 NCI CTCAE v3.0 进行分级。
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6周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤对可测量疾病的基因修饰 CTL 的反应。
大体时间：长达15年
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在适当的时候，将使用骨髓和外周血中的绝对肿瘤细胞数或特定细胞遗传学异常阳性细胞的百分比和/或通过流式细胞术和分子方法的微小残留病水平来进行肿瘤负荷的系列测量。
将对 CTL 输注前后的这些疾病活动测量进行描述性分析。
在患有可检测到的肿瘤和/或淋巴结肿大的患者中，本研究将使用 RECIST 提出的国际标准评估反应和进展。
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长达15年
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T 细胞表达基因修饰的 CTL 的频率。
大体时间：长达15年
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评估基因修饰的 CTL 对病毒特异性 T 淋巴细胞免疫重建的影响。
对每个患者重复测量增殖、免疫功能等。
使用平均值±SD、中值和范围的描述性统计将被计算以总结输注后CTL扩增、持久性和功能的重复测量。
将分析通过 ELISPOT 测量的对病毒和白血病抗原的免疫反应。
将生成生长曲线图，以图形方式说明 T 细胞的存活和扩增模式以及免疫反应。
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长达15年
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HSCT 表达基因修饰的 CTL 后 CD19+ B 细胞的频率
大体时间：长达15年
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评估基因修饰的 CTL 对 HSCT 后正常 CD19+ B 细胞免疫重建的影响。
将对每个患者的增殖、免疫功能等重复测量进行分析。
使用平均值±SD、中值和范围的描述性统计将被计算以总结输注后CTL扩增、持久性和功能的重复测量。
将分析通过 ELISPOT 测量的对病毒和白血病抗原的免疫反应。
将生成生长曲线图，以图形方式说明 T 细胞的存活和扩增模式以及免疫反应。
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长达15年
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Carlos A Ramos, MD、Baylor College of Medicine
出版物和有用的链接
一般刊物
- Cruz CR, Micklethwaite KP, Savoldo B, Ramos CA, Lam S, Ku S, Diouf O, Liu E, Barrett AJ, Ito S, Shpall EJ, Krance RA, Kamble RT, Carrum G, Hosing CM, Gee AP, Mei Z, Grilley BJ, Heslop HE, Rooney CM, Brenner MK, Bollard CM, Dotti G. Infusion of donor-derived CD19-redirected virus-specific T cells for B-cell malignancies relapsed after allogeneic stem cell transplant: a phase 1 study. Blood. 2013 Oct 24;122(17):2965-73. doi: 10.1182/blood-2013-06-506741. Epub 2013 Sep 12.
- Sun J, Huye LE, Lapteva N, Mamonkin M, Hiregange M, Ballard B, Dakhova O, Raghavan D, Durett AG, Perna SK, Omer B, Rollins LA, Leen AM, Vera JF, Dotti G, Gee AP, Brenner MK, Myers DG, Rooney CM. Early transduction produces highly functional chimeric antigen receptor-modified virus-specific T-cells with central memory markers: a Production Assistant for Cell Therapy (PACT) translational application. J Immunother Cancer. 2015 Feb 18;3:5. doi: 10.1186/s40425-015-0049-1. eCollection 2015.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 23637-MULTIPRAT
- MultiPRAT (其他标识符：Baylor College of Medicine)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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