難治性糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生またはブドウ膜炎における硝子体内アダリムマブ：パイロット研究 (ADA01)

抽象的な目的: 私たちの目的は、標準的な治療にもかかわらず、アクティブな視力を脅かすブドウ膜炎、糖尿病性黄斑浮腫 (DME)、および脈絡膜血管新生 (CNV) を有する患者における硝子体内アダリムマブの有効性と安全性を決定し、ヒトおよびその迅速な作用の開始。

デザイン: パイロット研究、無作為化されていない、オープンラベル、単一グループ割り当て、安全性研究。

参加者: 難治性の CNV、DME、またはブドウ膜炎の 15 の眼に、3 週間間隔で硝子体内アダリムマブを注射します。 患者は、最後に記載されている包含​​基準と除外基準を満たします。

方法: 初期治療は、難治性 CNV、DME、またはブドウ膜炎を患い、視力が 20/70 以下の患者の眼へのアダリムマブの硝子体内注射 (1.5 mg/0.03 mL) で構成されます。 患者は3週間ごとに合計6週間追跡されます。 患者は、ベースラインの最良矯正視力（BCVA）、細隙灯検査、拡張眼底検査、眼コヒーレンストモグラフィー（OCT）、フルオレセイン血管造影（FA）、および標準網膜電図（ERG）を取得し、これらの研究は訪問ごとに繰り返されます. 1回目の注射で視力の安定や改善、OCTでの浮腫の減少、F.Aでの漏出が見られた場合は、追加の注射が行われます。 患者が急性全身性感染症を発症した場合、注射は延期され、それが治まると投与されます。 最初の注射後に視力が悪化した場合、患者は硝子体内アバスチンまたは硝子体内ステロイドによる従来の治療に移行します。 対応のあるサンプルのスチューデント t 検定、カイ 2 乗検定、ピアソン相関および ANOVA を使用して、治療前後の平均視力および中心網膜厚を分析します。

主な結果の測定: 視力の改善、網膜中心部の厚さの縮小、体液漏出の減少、および活動性炎症性ブドウ膜炎の減少に関して測定された、ベースラインで異なる視力を持つ患者の硝子体内アダリムマブ注射に対する反応を研究すること。

結論: 私たちの目標は、難治性 CNV、DME、またはブドウ膜炎の治療における硝子体内アダリムマブの有効性と眼内安全性を研究することです。

背景と意義 炎症性メディエーターは、糖尿病性網膜症、脈絡膜血管新生、ブドウ膜炎の病因に関与しています。 視力喪失の傾向があるため、全身および/または局所療法の形での免疫抑制治療は、後部ブドウ膜炎、糖尿病、または加齢黄斑変性による嚢胞様黄斑浮腫の管理にしばしば必要です。 ここ数年、免疫調節剤や新しい眼内送達システムにより、これらの状態の管理に変化がありました。 硝子体内コルチコステロイドおよび抗 VEGF の新しいトレンドの後、いわゆる生物学的応答修飾因子の新しい波、主に炎症性メディエーターまたはその受容体だけでなく、いくつかのサイトカインに対するモノクローナル抗体も、免疫調節剤の非常に有望な世代を表しています。 これらの生物学的製剤は、従来の免疫抑制療法よりも抗炎症の可能性が優れている可能性があるという証拠が増えています. 残念なことに、これらの新薬は今のところ非常に高価でもあります。 通常体重の患者の年間費用は、アダリムマブまたはインフリキシマブで約 20,000 ドルです。 したがって、医療制度の資金が不足している国や、経済的地位の低い個人にとって、それらは普遍的に利用できるとは限りません。

抗 VEGF とコルチコステロイドの硝子体内注射は、現在、脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑症、増殖性糖尿病性網膜症、ブドウ膜炎などの多数の網膜疾患における標準的な治療法です。 しかし、多くの患者は部分的にしか反応しないか、コルチコステロイド誘発性緑内障や白内障などの合併症を発症します. そのため、視覚改善を目的としたさまざまな脈絡網膜障害の安全な新しい治療法を探しています。

アダリムマブ（ヒュミラ）は、炎症誘発性サイトカイン、すなわち腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）に対する遺伝子操作された抗体です。 アダリムマブは、ヒト配列のみを含むように開発された新しいクラスの TNF 抗体化合物の最初のメンバーです。 アダリムマブ (ADA) は、硝子体内で使用される腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) に対する皮下 (SC) 自己投与型の完全ヒト Ig G1 モノクローナル抗体です。

アダリムマブの眼への注射がほとんどの人にとって効果的で安全かどうかはわかりません。 標準的な免疫抑制療法にもかかわらず、アクティブビジョンを脅かすブドウ膜炎の患者における有効性と安全性を判断するために、このパイロット研究を行っています。

インフリキシマブとは異なり、アダリムマブには非ヒト配列が含まれていないため、天然のヒト IgG1 と構造と機能が区別できません。 インフリキシマブとは異なり、アダリムマブに対するアレルギー反応はまれなようです。

アダリムマブの皮下投与は現在、全身性炎症状態および眼の炎症性疾患の治療に使用されており、安全性プロファイルは比較的良好です。 しかし、全身投与には全身的な副作用のリスクがあり、アダリムマブの場合、感染リスクの増加、結核の再活性化、リンパ腫のリスク増加など、深刻な可能性があります。

アダリムマブの硝子体内注射 治療する眼を 5% ポビドンヨード溶液で準備し、その後、1% リドカインを結膜下注射として輪部から約 3 ～ 4 mm の位置に投与し、硝子体内注射が行われる場所に小さな水疱を形成します。与えられた。 その後、0.03mlのアダリムマブを、輪部から3.5mmの扁平部を通して30ゲージ針を用いて硝子体内注射する。 注射の 20 分後、眼圧が 25 mmHg を超えた場合、または視神経頭が十分に灌流されていない場合は、穿刺が行われます。 手順の終わりまでに、目をパッチで1日覆い、その後局所抗生物質（Ciloxan）を1日3回、3日間適用します.

潜在的なリスク 硝子体内アダリムマブは試されたことはありませんが、硝子体内介入と同様に、抗 VEGF 療法のリスクは、眼内炎 (注射あたり 0.16%)、網膜剥離 (注射あたり 0.08%)、白内障 (注射あたり 0.07%) を含む局所合併症からなります。 、主に使用される針のサイズに関連する結膜下出血、およびぶどう膜炎（注射あたり0.09％）。 全身投与には、アダリムマブの場合、感染のリスクの増加、結核の再活性化、またはリンパ腫のリスクの増加など、全身的な副作用のリスクが伴います。 しかし、眼はタイトな血液網膜関門によって全身循環から比較的隔離された自己完結型の器官であるため、硝子体内に注入された薬物の量が全身に再吸収される量は不明です.

注射後のフォローアップ 患者は3週間ごとに検査され、前眼部の細隙灯検査、拡張眼底検査、OCT、FA、およびERGとともにBCVAを測定します。 患者のいずれかが最初の注射後に視力の少なくとも5文字の視力の低下を発症した場合、その患者は硝子体内アバスチンまたは硝子体内ステロイドによる従来の治療にシフトされます。 そうでなければ、視力が安定している場合、患者は治療を継続します

すべての患者の合計追跡期間は6週間です。

主な結果 私たちの目標は、難治性 CNV、DME、またはブドウ膜炎の治療における硝子体内アダリムマブの有効性と眼内安全性を研究し、その作用の迅速な開始を確実にすることです。 主な結果の尺度は、ベースラインと比較して 6 週間で BCVA スコアで 15 文字 (3 行) 未満を失った患者の割合です。 6 週間での二次視力エンドポイントには、1) BCVA スコアのベースラインからの平均変化が含まれます。 2) BCVA で 15 文字以上を獲得した患者の割合。 3) スネレン視力がベースラインと比較して 20/70 以下の患者の割合。 その他の副次評価項目には、OCT によって評価される中心網膜厚 (CRT) および F.A. によって評価される病変サイズに対するアダリムマブの効果が含まれます。

引用文献 1-硝子体内アダリムマブ

1A- Manzano らは、ウサギの眼における硝子体内アダリムマブ (Humira) の漸増用量の眼毒性を評価した。 細隙灯生体顕微鏡検査および眼底検査は、硝子体内注射後、ベースライン、1、7、および 14 日目に実施されました。 ウサギの眼における硝子体内アダリムマブの漸増用量は、0.50 mg の用量まで検出可能な機能的または構造的な眼毒性を引き起こさなかった。 0.1ml中1.0mgの投与は、炎症反応と関連していた。 (Manzano RP et al ウサギにおける硝子体内アダリムマブ (Humira) の眼毒性。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 年 6 月;246(6):907-11)。

1B- 糖尿病性黄斑浮腫における視力の改善を伴う、ヒトにおける別の TNF アンタゴニストである硝子体内エタネルセプトの使用 (Tsilimbaris MK, et al. 糖尿病性黄斑浮腫における硝子体内エタネルセプトの使用 Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9)。

血管新生加齢黄斑変性のための抗腫瘍壊死因子剤インフリキシマブの1C-硝子体内投与。 2009 年 2 月 9 日 [Epub 先行印刷]