Intravitreal Adalimumab vid refraktär diabetisk retinopati, koroidal neovaskularisering eller uveit: en pilotstudie (ADA01)

Sammanfattning Syfte: Vårt mål är att studera effektiviteten och säkerheten av intravitrealt adalimumab hos patienter med aktiv syn som hotar uveit, diabetiskt makulaödem (DME) och koroidal neovaskularisering (CNV) trots standardbehandling och att säkerställa dess säkerhet vid intravitreal användning hos människor och dess snabba verkan.

Design: Pilotstudie, Icke-randomiserad, Open Label, Single Group Assignment, Safety Study.

Deltagare: 15 ögon med refraktär CNV, DME eller uveit kommer att injiceras med intravitrealt adalimumab med 3 veckors intervall. Patienterna kommer att uppfylla inklusions- och uteslutningskriterierna som anges i slutet.

Metoder: Initial behandling kommer att bestå av intravitreal adalimumab-injektion (1,5 mg/0,03 ml) i ögonen på patienter med refraktär CNV, DME eller uveit och med synskärpa mindre än eller lika med 20/70. Patienterna kommer att följas upp var tredje vecka i totalt 6 veckor. Patienterna kommer att ha en baslinje bäst korrigerad synskärpa (BCVA), spaltlampsundersökning, dilaterad ögonbottenundersökning, okulär koherenstomografi (OCT), fluoresceinangiografi (F.A) och standardelektroretinogram (ERG) och sedan kommer dessa studier att upprepas varje besök . Om det finns stabilisering eller förbättring av synskärpan, minskning av ödem på OCT och läckage på F.A efter den första injektionen, kommer ytterligare injektioner att ges. Injektionen kommer att försenas om en patient utvecklar en akut systemisk infektion och ges när den avtar. Om synskärpan försämras efter den första injektionen kommer patienterna att övergå till den traditionella behandlingen med intravitreal Avastin eller intravitreala steroider. Det parade provet Student t-test, Chi-kvadrattest, Pearson-korrelation och ANOVA kommer att användas för att analysera den genomsnittliga synskärpan och den centrala retinala tjockleken före och efter behandling.

Huvudresultatmått: att studera svaret på intravitreal adalimumab-injektion hos patienter med olika synskärpa vid baslinjen mätt i termer av förbättring av synskärpa, krympning i central retinal tjocklek, minskning av vätskeläckage och minskning av aktiv inflammatorisk uveit.

Slutsats: Vårt mål är att studera effektiviteten och intraokulär säkerhet av intravitrealt adalimumab vid behandling av refraktär CNV, DME eller uveit.

Bakgrund och betydelse Inflammatoriska mediatorer är involverade i patogenesen av diabetisk retinopati, koroidal neovaskularisering och uveit. På grund av benägenheten för synförlust krävs ofta immunsuppressiv behandling i form av systemisk och/eller lokal terapi för hantering av cystoida makulaödem från bakre uveit, diabetes eller åldersrelaterad makuladegeneration. Det har skett förändringar i hanteringen av dessa tillstånd under de senaste åren, med immunmodulerande medel och nya intraokulära leveranssystem. Efter den nya trenden med intravitreal kortikosteroid och anti-VEGF representerar den nya vågen av så kallade biologiska responsmodifierare, övervägande monoklonala antikroppar riktade mot inflammatoriska mediatorer eller deras receptorer, men även vissa cytokiner, en mycket lovande generation av immunmodulerande medel. Det finns allt fler bevis för att dessa biologiska läkemedel kan vara överlägsna vad gäller deras antiinflammatoriska potential jämfört med konventionella immunsuppressiva terapier. Tyvärr är dessa nya läkemedel också mycket dyra än så länge. Den årliga kostnaden för en normalviktig patient är cirka 20 000 dollar för Adalimumab eller Infliximab. Därför kanske de inte är allmänt tillgängliga i länder med dåligt finansierade hälsosystem och för individer med låg ekonomisk status.

Intravitreala injektioner av anti-VEGF och kortikosteroider är för närvarande standardterapi vid en mängd retinala sjukdomar såsom koroidal neovaskularisering, diabetisk makulopati, proliferativ diabetisk retinopati och uveit. Men många patienter svarar endast delvis eller utvecklar komplikationer som kortikosteroidinducerad glaukom eller katarakt. Som sådan letar vi efter säkra nya terapier för olika korioretinala störningar som syftar till visuell förbättring.

Adalimumab (Humira) är en genetiskt modifierad antikropp mot ett proinflammatoriskt cytokin, nämligen tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α). Adalimumab är den första medlemmen i en ny klass av TNF-antikroppsföreningar utvecklade för att uteslutande innehålla mänskliga sekvenser. Adalimumab (ADA) är en subkutant (SC) självadministrerad helt human Ig G1 monoklonal antikropp riktad mot tumörnekrosfaktor alfa (TNFα) som kommer att användas intravitrealt.

Vi vet inte om adalimumab-injektioner i ögat är effektiva och säkra för de flesta människor. Vi utför denna pilotstudie för att fastställa dess effektivitet och säkerhet hos patienter med aktiv syn som hotar uveit trots standard immunsuppressiv behandling.

Till skillnad från infliximab innehåller adalimumab inga icke-humana sekvenser, vilket gör det omöjligt att skilja i struktur och funktion från naturligt förekommande humant IgG1. Till skillnad från infliximab verkar allergiska reaktioner mot adalimumab vara sällsynta.

Subkutant Adalimumab används för närvarande för behandling av systemiska inflammatoriska tillstånd och inflammatoriska sjukdomar i ögat med en relativt gynnsam säkerhetsprofil. Systemisk administrering medför dock risk för systemiska biverkningar, som vid adalimumab kan vara allvarliga, såsom ökad risk för infektion, reaktivering av tuberkulos eller ökad risk för lymfom.

Intravitreal injektion av Adalimumab Ögat som ska behandlas kommer att förberedas med 5 % povidon-jodlösning, varefter 1 % lidokain kommer att administreras som en subkonjunktival injektion cirka 3 till 4 mm från limbus för att bilda en liten bläck där den intravitreala injektionen kommer att ske. given. Därefter kommer 0,03 ml adalimumab att injiceras intravitrealt med en 30 gauge nål genom pars plana 3,5 mm från limbus. Tjugo minuter efter injektionen kommer en paracentes att utföras om det intraokulära trycket var högre än 25 mmHg eller om synnervshuvudet inte var tillräckligt perfunderat. I slutet av proceduren kommer ögonen att vara täckta av ett plåster under en dag, varefter topikala antibiotika (Ciloxan) kommer att appliceras 3 gånger per dag i 3 dagar.

Potentiella risker Intravitreal adalimumab har aldrig prövats men som varje intravitreal intervention består riskerna med anti-VEGF-terapi av lokala komplikationer inklusive endoftalmit (0,16 % per injektion), näthinneavlossning (0,08 % per injektion), grå starr (0,07 % per injektion). , subkonjunktiv blödning huvudsakligen relaterad till storleken på den använda nålen och uveit (0,09 % per injektion). Systemisk administrering medför risk för systemiska biverkningar, som vid adalimumab kan vara allvarliga, såsom ökad risk för infektion, reaktivering av tuberkulos eller ökad risk för lymfom. Men eftersom ögat är ett fristående organ som är relativt isolerat från den systemiska cirkulationen av den täta blodretinala barriären, är det okänt hur mycket mängden av läkemedlet som injiceras intravitrealt reabsorberas systemiskt.

Uppföljning efter injektion Patienterna kommer att undersökas var tredje vecka för att mäta BCVA tillsammans med spaltlampsundersökning av det främre segmentet, dilaterad ögonbottenundersökning, OCT, F.A och ERG. Om någon av patienterna utvecklar en minskning av synskärpan minst fem bokstäver av synen efter första injektionen kommer han/hon att övergå till den traditionella behandlingen med intravitrealt avastin eller intravitreala steroider. Annars, om synen är stabil kommer patienterna att fortsätta behandlingen

Den totala uppföljningsperioden för varje patient kommer att vara 6 veckor.

Huvudresultat Vårt mål är att studera effektiviteten och den intraokulära säkerheten av intravitrealt adalimumab vid behandling av refraktär CNV, DME eller uveit och att säkerställa dess snabba effekt. Det huvudsakliga utfallsmåttet kommer att vara andelen patienter som förlorar färre än 15 bokstäver (3 rader) i BCVA-poäng efter 6 veckor jämfört med baslinjen. Sekundära slutpunkter för synskärpa efter 6 veckor inkluderar 1) genomsnittlig förändring från baslinjen i BCVA-poäng; 2) andelen patienter som får ≥15 bokstäver i BCVA; och 3) andelen patienter med en Snellen synskärpa på 20/70 eller sämre jämfört med baslinjen. Andra sekundära effektmått inkluderar effekten av adalimumab på den centrala retinala tjockleken (CRT) bedömd av OCT och på lesionsstorleken bedömd av F.A.

Litteratur Citerad 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano et al utvärderade den okulära toxiciteten av eskalerande doser av intravitrös adalimumab (Humira) i kaninögat. Slit-lamp biomikroskopi och fundoskopi utfördes vid baslinjen, dag 1, 7 och 14 efter intravitreös injektion. Eskalerande doser av intravitrös adalimumab i kaninögon orsakade ingen detekterbar funktionell eller strukturell okulär toxicitet upp till en dos på 0,50 mg. Administrering av 1,0 mg i 0,1 ml var associerad med en inflammatorisk reaktion. (Manzano RP et al Okulär toxicitet av intravitrös adalimumab (Humira) hos kanin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Jun;246(6):907-11).

1B- Användning av intravitreal etanercept, en annan TNF-antagonist hos människor, med förbättring av synen vid diabetiskt makulaödem (Tsilimbaris MK, et al. Användningen av intravitreal etanercept vid diabetiskt makulaödem Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreal administrering av antitumörnekrosfaktormedlet Infliximab för neovaskulär åldersrelaterad makuladegeneration. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 februari 2009. [Epub före tryckning]