Intravitreální adalimumab u refrakterní diabetické retinopatie, choroidální neovaskularizace nebo uveitidy: pilotní studie (ADA01)

Abstrakt Účel: Naším cílem je zjistit účinnost a bezpečnost intravitreálního adalimumabu u pacientů s aktivním zrakem ohrožujícím uveitidou, diabetickým makulárním edémem (DME) a ​​choroidální neovaskularizací (CNV) navzdory standardní léčbě a zajistit jeho bezpečnost při intravitreálním použití u lidí a jeho rychlý nástup účinku.

Design: Pilotní studie, nerandomizovaná, otevřená, jednoskupinové přiřazení, bezpečnostní studie.

Účastníci: 15 očím s refrakterní CNV, DME nebo uveitidou bude aplikován intravitreální adalimumab v intervalu 3 týdnů. Pacienti budou splňovat kritéria pro zařazení a vyloučení uvedená na konci.

Metody: Počáteční léčba bude sestávat z intravitreální injekce adalimumabu (1,5 mg/0,03 ml) do očí pacientů s refrakterní CNV, DME nebo uveitidou a se zrakovou ostrostí menší nebo rovnou 20/70. Pacienti budou sledováni každé 3 týdny po dobu celkem 6 týdnů. Pacienti budou mít základní nejlépe korigovanou zrakovou ostrost (BCVA), vyšetření štěrbinovou lampou, vyšetření dilatovaného fundu, oční koherentní tomografii (OCT), fluoresceinovou angiografii (F.A) a standardní elektroretinogram (ERG) a poté se tyto studie budou opakovat při každé návštěvě . Pokud dojde ke stabilizaci nebo zlepšení zrakové ostrosti, snížení edému na OCT a prosakování na F.A po první injekci, budou aplikovány další injekce. Injekce bude odložena, pokud se u pacienta rozvine akutní systémová infekce, a bude podána, až odezní. Pokud po první injekci dojde ke zhoršení zrakové ostrosti, pacienti budou převedeni na tradiční léčbu intravitreálním Avastinem nebo intravitreálními steroidy. Párový vzorek Studentův t-test, Chí-kvadrát test, Pearsonova korelace a ANOVA budou použity k analýze střední zrakové ostrosti a centrální tloušťky sítnice před a po léčbě.

Hlavní výsledná opatření: studovat odpověď na intravitreální injekci adalimumabu u pacientů s odlišnou zrakovou ostrostí na začátku studie měřenou z hlediska zlepšení zrakové ostrosti, zmenšení tloušťky centrální sítnice, snížení úniku tekutin a snížení aktivní zánětlivé uveitidy.

Závěr: Naším cílem je studovat účinnost a nitrooční bezpečnost intravitreálního adalimumabu v léčbě refrakterní CNV, DME nebo uveitidy.

Pozadí a význam Zánětlivé mediátory se podílejí na patogenezi diabetické retinopatie, choroidální neovaskularizace a uveitidy. Vzhledem ke sklonu ke ztrátě zraku je pro zvládnutí cystoidního makulárního edému při zadní uveitidě, diabetu nebo věkem podmíněné makulární degeneraci často vyžadována imunosupresivní léčba ve formě systémové a/nebo lokální terapie. Během několika posledních let došlo ke změnám v léčbě těchto stavů s použitím imunomodulačních činidel a nových nitroočních aplikačních systémů. Po novém trendu intravitreálních kortikosteroidů a anti-VEGF představuje velmi slibnou generaci imunomodulačních látek nová vlna tzv. modifikátorů biologické odpovědi, převážně monoklonálních protilátek namířených proti zánětlivým mediátorům nebo jejich receptorům, ale i některým cytokinům. Přibývá důkazů, že tyto biologické léky mohou být lepší, pokud jde o jejich protizánětlivý potenciál, než konvenční imunosupresivní terapie. Bohužel i tyto nové léky jsou zatím velmi drahé. Roční náklady pro pacienta s běžnou hmotností jsou kolem 20 000 dolarů za adalimumab nebo infliximab. Proto nemusí být univerzálně dostupné v zemích se špatně financovanými zdravotními systémy a pro jednotlivce s nízkým ekonomickým postavením.

Intravitreální injekce anti-VEGF a kortikosteroidů jsou v současnosti standardní terapií u řady onemocnění sítnice, jako je choroidální neovaskularizace, diabetická makulopatie, proliferativní diabetická retinopatie a uveitida. Mnoho pacientů však reaguje pouze částečně nebo se u nich rozvinou komplikace, jako je kortikosteroidy indukovaný glaukom nebo katarakta. Proto hledáme bezpečné nové terapie pro různé chorioretinální poruchy zaměřené na zlepšení zraku.

Adalimumab (Humira) je geneticky upravená protilátka proti prozánětlivému cytokinu, jmenovitě tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNF-α). Adalimumab je prvním členem nové třídy sloučenin protilátek proti TNF vyvinutých tak, aby obsahovaly výhradně lidské sekvence. Adalimumab (ADA) je subkutánně (SC) samostatně podávaná plně lidská monoklonální protilátka Ig G1 namířená proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα), která bude použita intravitreálně.

Nevíme, zda jsou injekce adalimumabu do oka u většiny lidí účinné a bezpečné. Tuto pilotní studii provádíme, abychom určili její účinnost a bezpečnost u pacientů s aktivním zrakem ohrožujícím uveitidou navzdory standardní imunosupresivní léčbě.

Na rozdíl od infliximabu adalimumab neobsahuje žádné jiné než lidské sekvence, takže je strukturou a funkcí nerozeznatelný od přirozeně se vyskytujícího lidského IgG1. Na rozdíl od infliximabu se alergické reakce na adalimumab zdají být vzácné.

Subkutánní adalimumab se v současnosti používá k léčbě systémových zánětlivých stavů a ​​zánětlivých onemocnění oka s relativně příznivým bezpečnostním profilem. Systémové podávání však přináší riziko systémových nežádoucích účinků, které mohou být v případě adalimumabu závažné, jako je zvýšené riziko infekce, reaktivace tuberkulózy nebo zvýšené riziko lymfomu.

Intravitreální injekce adalimumabu Oko, které má být léčeno, bude připraveno 5% roztokem povidonu a jodu, poté bude podán 1% lidokain jako subkonjunktivální injekce asi 3 až 4 mm od limbu, aby se vytvořil malý váček, do kterého bude aplikována intravitreální injekce. daný. Poté bude 0,03 ml adalimumabu injikováno intravitreálně pomocí jehly 30 gauge skrz pars plana 3,5 mm od limbu. Dvacet minut po injekci bude provedena paracentéza v případě, že nitrooční tlak byl vyšší než 25 mmHg nebo pokud nebyla dostatečně perfundována hlavice zrakového nervu. Na konci procedury budou oči překryty náplastí na jeden den a poté budou aplikována lokální antibiotika (Ciloxan) 3x denně po dobu 3 dnů.

Potenciální rizika Intravitreální adalimumab nebyl nikdy vyzkoušen, ale jako každá intravitreální intervence sestávají rizika anti-VEGF terapie z lokálních komplikací včetně endoftalmitidy (0,16 % na injekci), odchlípení sítnice (0,08 % na injekci), katarakty (0,07 % na injekci) subkonjunktivální krvácení související zejména s velikostí použité jehly a uveitida (0,09 % na injekci). Systémové podávání s sebou nese riziko systémových nežádoucích účinků, které mohou být v případě adalimumabu závažné, jako je zvýšené riziko infekce, reaktivace tuberkulózy nebo zvýšené riziko lymfomu. Nicméně, protože oko je samostatný orgán relativně izolovaný od systémového oběhu těsnou krevní retinální bariérou, není známo, jak moc se množství léku injikovaného intravitreálně reabsorbuje systémově.

Sledování po injekci Pacienti budou vyšetřováni každé 3 týdny za účelem měření BCVA spolu s vyšetřením předního segmentu štěrbinovou lampou, vyšetřením dilatovaného fundu, OCT, FA a ERG. Pokud u některého z pacientů dojde po první injekci ke snížení zrakové ostrosti alespoň o pět písmen, bude převeden na tradiční léčbu intravitreálním avastinem nebo intravitreálními steroidy. V opačném případě, pokud je vidění stabilní, pacienti budou pokračovat v léčbě

Celková doba sledování každého pacienta bude 6 týdnů.

Hlavní výsledek Naším cílem je studovat účinnost a nitrooční bezpečnost intravitreálního adalimumabu při léčbě refrakterní CNV, DME nebo uveitidy a zajistit jeho rychlý nástup účinku. Hlavním měřítkem výsledku bude podíl pacientů, kteří ztratí méně než 15 písmen (3 řádky) ve skóre BCVA po 6 týdnech ve srovnání s výchozí hodnotou. Sekundární koncové body zrakové ostrosti po 6 týdnech zahrnují 1) průměrnou změnu od výchozí hodnoty ve skóre BCVA; 2) podíl pacientů, kteří získají ≥15 písmen v BCVA; a 3) podíl pacientů se Snellenovou zrakovou ostrostí 20/70 nebo horší ve srovnání s výchozí hodnotou. Mezi další sekundární koncové body patří účinek adalimumabu na tloušťku centrální sítnice (CRT) hodnocenou pomocí OCT a na velikost léze hodnocenou pomocí F.A.

Citovaná literatura 1-Intravitreální adalimumab

1A- Manzano et al hodnotili oční toxicitu eskalujících dávek intravitreálního adalimumabu (Humira) v oku králíka. Biomikroskopie a fundoskopie se štěrbinovou lampou byly provedeny na začátku, 1., 7. a 14. den po intravitreální injekci. Zvyšující se dávky intravitreálního adalimumabu v očích králíků nezpůsobily žádnou detekovatelnou funkční nebo strukturální oční toxicitu až do dávky 0,50 mg. Podání 1,0 mg v 0,1 ml bylo spojeno se zánětlivou reakcí. (Manzano RP et al Oční toxicita intravitreálního adalimumabu (Humira) u králíka. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. červen 2008;246(6):907-11).

1B- Použití intravitreálního etanerceptu, dalšího antagonisty TNF u lidí, se zlepšením vidění u diabetického makulárního edému (Tsilimbaris MK, et al. Použití intravitreálního etanerceptu u diabetického makulárního edému Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreální podání činidla protinádorového nekrotického faktoru infliximabu pro neovaskulární věkem podmíněnou makulární degeneraci. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP. Am J Ophthalmol. 9. února 2009. [Epub před tiskem]