Adalimumab intravitreale nella retinopatia diabetica refrattaria, neovascolarizzazione coroidale o uveite: uno studio pilota (ADA01)

Scopo astratto: Il nostro obiettivo è studiare per determinare l'efficacia e la sicurezza di adalimumab intravitreale in pazienti con visione attiva che minaccia uveite, edema maculare diabetico (DME) e neovascolarizzazione coroidale (CNV) nonostante il trattamento standard e per garantirne la sicurezza nell'uso intravitreale nell'uomo e la sua rapida insorgenza d'azione.

Disegno: studio pilota, non randomizzato, etichetta aperta, assegnazione a gruppo singolo, studio sulla sicurezza.

Partecipanti: 15 occhi con CNV refrattaria, DME o uveite verranno iniettati con adalimumab intravitreale con un intervallo di 3 settimane. I pazienti soddisferanno i criteri di inclusione ed esclusione elencati alla fine.

Metodi: il trattamento iniziale consisterà nell'iniezione intravitreale di adalimumab (1,5 mg/0,03 mL) negli occhi di pazienti con CNV refrattaria, DME o uveite e con acuità visiva inferiore o uguale a 20/70. I pazienti saranno seguiti ogni 3 settimane per un totale di 6 settimane. I pazienti avranno un'acuità visiva corretta al basale (BCVA), esame con lampada a fessura, esame del fondo dilatato, tomografia a coerenza oculare (OCT), angiografia con fluoresceina (F.A) ed elettroretinogramma standard (ERG) e quindi questi studi verranno ripetuti ogni visita . Se c'è stabilizzazione o miglioramento dell'acuità visiva, diminuzione dell'edema su OCT e perdite su FA dopo la prima iniezione, verranno somministrate ulteriori iniezioni. L'iniezione verrà ritardata se un paziente sviluppa un'infezione sistemica acuta e verrà somministrata quando questa si risolve. In caso di peggioramento dell'acuità visiva dopo la prima iniezione, i pazienti passeranno al trattamento tradizionale con Avastin intravitreale o steroidi intravitreali. Il t-test di Student, il test Chi-quadrato, la correlazione di Pearson e l'ANOVA verranno utilizzati per analizzare l'acuità visiva media e lo spessore retinico centrale prima e dopo il trattamento.

Principali misure di esito: studiare la risposta all'iniezione intravitreale di adalimumab di pazienti con diversa acuità visiva al basale misurata in termini di miglioramento dell'acuità visiva, restringimento dello spessore retinico centrale, riduzione della perdita di liquidi e diminuzione dell'uveite infiammatoria attiva.

Conclusione: Il nostro obiettivo è studiare l'efficacia e la sicurezza intraoculare di adalimumab intravitreale nel trattamento di CNV refrattaria, DME o uveite.

Contesto e significato I mediatori dell'infiammazione sono coinvolti nella patogenesi della retinopatia diabetica, della neovascolarizzazione coroidale e dell'uveite. A causa della propensione alla perdita della vista, è spesso necessario un trattamento immunosoppressivo sotto forma di terapia sistemica e/o locale per la gestione dell'edema maculare cistoide da uveite posteriore, diabete o degenerazione maculare senile. Ci sono stati cambiamenti nella gestione di queste condizioni negli ultimi anni, con agenti immunomodulatori e nuovi sistemi di rilascio intraoculare. Dopo la nuova tendenza del corticosteroide intravitreale e dell'anti-VEGF, la nuova ondata dei cosiddetti modificatori della risposta biologica, prevalentemente anticorpi monoclonali diretti contro i mediatori dell'infiammazione o i loro recettori, ma anche alcune citochine, rappresentano una generazione molto promettente di agenti immunomodulatori. Vi sono prove crescenti che questi farmaci biologici potrebbero essere superiori per quanto riguarda il loro potenziale antinfiammatorio rispetto alle terapie immunosoppressive convenzionali. Sfortunatamente, questi nuovi farmaci sono anche molto costosi finora. Il costo annuale per un paziente di peso normale è di circa 20.000 dollari per Adalimumab o Infliximab. Pertanto, potrebbero non essere universalmente disponibili nei paesi con sistemi sanitari scarsamente finanziati e per le persone con uno status economico basso.

Le iniezioni intravitreali di anti-VEGF e corticosteroidi sono attualmente la terapia standard in una moltitudine di malattie retiniche come la neovascolarizzazione coroidale, la maculopatia diabetica, la retinopatia diabetica proliferativa e l'uveite. Tuttavia, molti pazienti rispondono solo parzialmente o sviluppano complicanze come il glaucoma o la cataratta indotti da corticosteroidi. Pertanto, stiamo cercando nuove terapie sicure per vari disturbi corioretinici che mirano al miglioramento della vista.

Adalimumab (Humira) è un anticorpo geneticamente modificato contro una citochina proinfiammatoria, vale a dire il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α). Adalimumab è il primo membro di una nuova classe di composti anticorpali anti-TNF sviluppati per contenere sequenze esclusivamente umane. Adalimumab (ADA) è un anticorpo monoclonale Ig G1 completamente umano autosomministrato per via sottocutanea (SC) diretto contro il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) che verrà utilizzato per via intravitreale.

Non sappiamo se le iniezioni di adalimumab nell'occhio siano efficaci e sicure nella maggior parte delle persone. Stiamo conducendo questo studio pilota per determinarne l'efficacia e la sicurezza nei pazienti con visione attiva che minaccia l'uveite nonostante la terapia immunosoppressiva standard.

A differenza di infliximab, adalimumab non contiene sequenze non umane, il che lo rende indistinguibile nella struttura e nella funzione dalle IgG1 umane presenti in natura. A differenza di infliximab, le reazioni allergiche ad adalimumab sembrano essere rare.

Adalimumab sottocutaneo è attualmente utilizzato per il trattamento di condizioni infiammatorie sistemiche e malattie infiammatorie dell'occhio con un profilo di sicurezza relativamente favorevole. Tuttavia, la somministrazione sistemica comporta il rischio di effetti collaterali sistemici, che nel caso di adalimumab possono essere gravi, come aumento del rischio di infezione, riattivazione della tubercolosi o aumento del rischio di linfoma.

Iniezione intravitreale di Adalimumab L'occhio da trattare sarà preparato con una soluzione di iodio-povidone al 5%, dopodiché verrà somministrata lidocaina all'1% come iniezione subcongiuntivale a circa 3-4 mm dal limbus per formare una piccola bolla dove verrà effettuata l'iniezione intravitreale dato. Successivamente, 0,03 ml di adalimumab verranno iniettati per via intravitreale utilizzando un ago di calibro 30 attraverso la pars plana a 3,5 mm dal limbus. Venti minuti dopo l'iniezione, verrà eseguita una paracentesi nel caso in cui la pressione intraoculare fosse superiore a 25 mmHg o se la testa del nervo ottico non fosse adeguatamente perfusa. Alla fine della procedura, gli occhi saranno coperti da un cerotto per un giorno dopodiché verranno applicati antibiotici topici (Ciloxan) 3 volte al giorno per 3 giorni.

Rischi potenziali Adalimumab intravitreale non è mai stato provato ma, come qualsiasi intervento intravitreale, i rischi della terapia anti-VEGF consistono in complicanze locali tra cui endoftalmite (0,16% per iniezione), distacco di retina (0,08% per iniezione), cataratta (0,07% per iniezione) , emorragia subcongiuntivale principalmente correlata alla dimensione dell'ago utilizzato e uveite (0,09% per iniezione). La somministrazione sistemica comporta il rischio di effetti collaterali sistemici, che nel caso di adalimumab possono essere gravi, come aumento del rischio di infezione, riattivazione della tubercolosi o aumento del rischio di linfoma. Tuttavia, poiché l'occhio è un organo autonomo relativamente isolato dalla circolazione sistemica dalla stretta barriera emato-retinica, non è noto quanto la quantità di farmaco iniettata per via intravitreale venga riassorbita a livello sistemico.

Follow-up post-iniezione I pazienti saranno esaminati ogni 3 settimane per misurare il BCVA insieme all'esame con lampada a fessura del segmento anteriore, esame del fondo dilatato, OCT, FA ed ERG. Se uno qualsiasi dei pazienti sviluppa una diminuzione dell'acuità visiva di almeno cinque lettere della vista dopo la prima iniezione, verrà trasferito al trattamento tradizionale con avastin intravitreale o steroidi intravitreali. Altrimenti, se la visione è stabile, i pazienti continueranno il trattamento

Il periodo di follow-up totale di ogni paziente sarà di 6 settimane.

Risultato principale Il nostro obiettivo è studiare l'efficacia e la sicurezza intraoculare di adalimumab intravitreale nel trattamento di CNV refrattaria, DME o uveite e garantire la sua rapida insorgenza d'azione. La principale misura dell'esito sarà la percentuale di pazienti che perdono meno di 15 lettere (3 righe) nel punteggio BCVA a 6 settimane rispetto al basale. Gli endpoint secondari dell'acuità visiva a 6 settimane includono 1) variazione media rispetto al basale del punteggio BCVA; 2) la proporzione di pazienti che ottengono ≥15 lettere in BCVA; e 3) la proporzione di pazienti con un'acuità visiva di Snellen di 20/70 o peggiore rispetto al basale. Altri endpoint secondari includono l'effetto di adalimumab sullo spessore retinico centrale (CRT) valutato da OCT e sulla dimensione della lesione valutata da F.A.

Letteratura citata 1-Adalimumab intravitreale

1A- Manzano et al hanno valutato la tossicità oculare di dosi crescenti di adalimumab intravitreale (Humira) nell'occhio di coniglio. La biomicroscopia con lampada a fessura e la fundoscopia sono state eseguite al basale, giorno 1, 7 e 14 dopo l'iniezione intravitreale. Dosi crescenti di adalimumab intravitreale negli occhi di coniglio non hanno causato tossicità oculare funzionale o strutturale rilevabile fino a una dose di 0,50 mg. La somministrazione di 1,0 mg in 0,1 ml è stata associata a una reazione infiammatoria. (Manzano RP et al. Tossicità oculare di adalimumab intravitreale (Humira) nel coniglio. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. Giu 2008;246(6):907-11).

1B- Uso di etanercept intravitreale, un altro antagonista del TNF nell'uomo, con miglioramento della vista nell'edema maculare diabetico (Tsilimbaris MK, et al. L'uso di etanercept intravitreale nell'edema maculare diabetico Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

Somministrazione 1C-intravitreale dell'agente del fattore di necrosi antitumorale Infliximab per la degenerazione maculare neovascolare legata all'età.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 febbraio 2009. [Epub prima della stampa]