Adalimumab intravítreo en retinopatía diabética refractaria, neovascularización coroidea o uveítis: estudio piloto (ADA01)

Resumen Propósito: Nuestro objetivo es estudiar para determinar la eficacia y seguridad de adalimumab intravítreo en pacientes con uveítis activa que amenaza la visión, edema macular diabético (EMD) y neovascularización coroidea (NVC) a pesar del tratamiento estándar y garantizar su seguridad en el uso intravítreo en humanos y su rápido inicio de acción.

Diseño: estudio piloto, no aleatorio, etiqueta abierta, asignación de un solo grupo, estudio de seguridad.

Participantes: se inyectará adalimumab intravítreo en 15 ojos con NVC refractaria, EMD o uveítis en un intervalo de 3 semanas. Los pacientes cumplirán con los criterios de inclusión y exclusión enumerados al final.

Métodos: El tratamiento inicial consistirá en la inyección intravítrea de adalimumab (1,5 mg/ 0,03 mL) en los ojos de pacientes con NVC refractaria, EMD o uveítis y con agudeza visual menor o igual a 20/70. Los pacientes serán seguidos cada 3 semanas por un total de 6 semanas. Los pacientes tendrán una agudeza visual mejor corregida (MAVC) inicial, examen con lámpara de hendidura, examen de fondo de ojo dilatado, tomografía de coherencia ocular (OCT), angiografía con fluoresceína (F.A) y electrorretinograma estándar (ERG) y luego estos estudios se repetirán en cada visita . Si hay estabilización o mejora en la agudeza visual, disminución del edema en OCT y fuga en F.A después de la primera inyección, se administrarán más inyecciones. La inyección se retrasará si un paciente desarrolla una infección sistémica aguda y se administrará cuando desaparezca. Si hay un empeoramiento de la agudeza visual después de la primera inyección, los pacientes serán cambiados al tratamiento tradicional con Avastin intravítreo o esteroides intravítreos. La prueba t de Student para muestras pareadas, la prueba de Chi-cuadrado, la correlación de Pearson y ANOVA se utilizarán para analizar la agudeza visual media y el grosor de la retina central antes y después del tratamiento.

Principales medidas de resultado: estudiar la respuesta a la inyección intravítrea de adalimumab de pacientes con diferente agudeza visual al inicio medida en términos de mejora de la agudeza visual, reducción del espesor de la retina central, reducción de la pérdida de líquido y disminución de la uveítis inflamatoria activa.

Conclusión: Nuestro objetivo es estudiar la eficacia y seguridad intraocular de adalimumab intravítreo en el tratamiento de NVC, EMD o uveítis refractarios.

Antecedentes y significado Los mediadores inflamatorios están involucrados en la patogenia de la retinopatía diabética, la neovascularización coroidea y la uveítis. Debido a la propensión a la pérdida visual, a menudo se requiere un tratamiento inmunosupresor en forma de terapia sistémica y/o local para el manejo del edema macular cistoide debido a uveítis posterior, diabetes o degeneración macular relacionada con la edad. Ha habido cambios en el manejo de estas condiciones en los últimos años, con agentes inmunomoduladores y nuevos sistemas de administración intraocular. Tras la nueva tendencia de corticoides intravítreos y anti-VEGF, la nueva ola de los llamados modificadores de la respuesta biológica, predominantemente anticuerpos monoclonales dirigidos contra mediadores inflamatorios o sus receptores, pero también algunas citocinas, representan una generación muy prometedora de agentes inmunomoduladores. Cada vez hay más pruebas de que estos fármacos biológicos podrían ser superiores en cuanto a su potencial antiinflamatorio a las terapias inmunosupresoras convencionales. Desafortunadamente, estos nuevos medicamentos también son muy caros hasta ahora. El costo anual para un paciente de peso normal ronda los 20.000 dólares por Adalimumab o Infliximab. Por lo tanto, es posible que no estén disponibles universalmente en países con sistemas de salud mal financiados y para personas con un nivel económico bajo.

Las inyecciones intravítreas de anti-VEGF y corticosteroides son actualmente la terapia estándar en una multitud de enfermedades de la retina, como la neovascularización coroidea, la maculopatía diabética, la retinopatía diabética proliferativa y la uveítis. Sin embargo, muchos pacientes responden solo parcialmente o desarrollan complicaciones como glaucoma inducido por corticosteroides o cataratas. Como tal, estamos buscando nuevas terapias seguras para diversos trastornos coriorretinianos con el objetivo de mejorar la visión.

Adalimumab (Humira) es un anticuerpo modificado genéticamente contra una citocina proinflamatoria, a saber, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Adalimumab es el primer miembro de una nueva clase de compuestos de anticuerpos TNF desarrollados para contener secuencias exclusivamente humanas. Adalimumab (ADA) es un anticuerpo monoclonal Ig G1 totalmente humano autoadministrado por vía subcutánea (SC) dirigido contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) que se utilizará por vía intravítrea.

No sabemos si las inyecciones de adalimumab en el ojo son efectivas y seguras en la mayoría de las personas. Estamos realizando este estudio piloto para determinar su eficacia y seguridad en pacientes con uveítis activa que amenaza la visión a pesar de la terapia inmunosupresora estándar.

A diferencia de infliximab, adalimumab no contiene secuencias no humanas, lo que lo hace indistinguible en estructura y función de la IgG1 humana natural. A diferencia de infliximab, las reacciones alérgicas a adalimumab parecen ser raras.

Adalimumab subcutáneo se usa actualmente para el tratamiento de afecciones inflamatorias sistémicas y enfermedades inflamatorias del ojo con un perfil de seguridad relativamente favorable. Sin embargo, la administración sistémica conlleva el riesgo de efectos secundarios sistémicos, que en el caso de adalimumab pueden ser graves, como un mayor riesgo de infección, reactivación de la tuberculosis o mayor riesgo de linfoma.

Inyección intravítrea de Adalimumab Se preparará el ojo a tratar con solución de povidona yodada al 5 %, después de lo cual se administrará lidocaína al 1 % como inyección subconjuntival a unos 3 o 4 mm del limbo para formar una pequeña ampolla donde se realizará la inyección intravítrea. dado. A continuación, se inyectarán 0,03 ml de adalimumab por vía intravítrea con una aguja de calibre 30 a través de la pars plana a 3,5 mm del limbo. Veinte minutos después de la inyección, se realizará una paracentesis en caso de que la presión intraocular fuera superior a 25 mmHg o si la cabeza del nervio óptico no estuviera adecuadamente perfundida. Al final del procedimiento, los ojos estarán cubiertos por un parche durante un día, después del cual se aplicarán antibióticos tópicos (Ciloxan) 3 veces al día durante 3 días.

Riesgos potenciales Nunca se ha probado el adalimumab intravítreo, pero como cualquier intervención intravítrea, los riesgos de la terapia anti-VEGF consisten en complicaciones locales que incluyen endoftalmitis (0,16 % por inyección), desprendimiento de retina (0,08 % por inyección), cataratas (0,07 % por inyección) , hemorragia subconjuntival relacionada principalmente con el tamaño de la aguja utilizada y uveítis (0,09% por inyección). La administración sistémica conlleva el riesgo de efectos secundarios sistémicos, que en el caso de adalimumab pueden ser graves, como un mayor riesgo de infección, reactivación de la tuberculosis o mayor riesgo de linfoma. Sin embargo, debido a que el ojo es un órgano autónomo relativamente aislado de la circulación sistémica por la estrecha barrera hematorretiniana, se desconoce cuánto se reabsorbe sistémicamente la cantidad de fármaco inyectado intravítreamente.

Seguimiento posterior a la inyección Los pacientes serán examinados cada 3 semanas para medir la BCVA junto con un examen con lámpara de hendidura del segmento anterior, examen de fondo de ojo dilatado, OCT, F.A y ERG. Si alguno de los pacientes desarrolla una disminución de la agudeza visual de al menos cinco letras de visión después de la primera inyección, se le cambiará al tratamiento tradicional con Avastin intravítreo o esteroides intravítreos. De lo contrario, si la visión es estable, los pacientes continuarán el tratamiento.

El período total de seguimiento de cada paciente será de 6 semanas.

Resultado principal Nuestro objetivo es estudiar la eficacia y la seguridad intraocular de adalimumab intravítreo en el tratamiento de la NVC refractaria, EMD o uveítis y garantizar su rápido inicio de acción. La medida de resultado principal será la proporción de pacientes que pierden menos de 15 letras (3 líneas) en la puntuación BCVA a las 6 semanas en comparación con el valor inicial. Los criterios de valoración secundarios de la agudeza visual a las 6 semanas incluyen 1) cambio medio desde el inicio en la puntuación BCVA; 2) la proporción de pacientes que ganan ≥15 letras en BCVA; y 3) la proporción de pacientes con una agudeza visual de Snellen de 20/70 o peor en comparación con el valor inicial. Otros criterios de valoración secundarios incluyen el efecto de adalimumab sobre el grosor central de la retina (CRT) evaluado por OCT y sobre el tamaño de la lesión evaluado por F.A.

Literatura citada 1-Adalimumab intravítreo

1A- Manzano et al evaluaron la toxicidad ocular de dosis crecientes de adalimumab (Humira) intravítreo en el ojo de conejo. La biomicroscopia con lámpara de hendidura y la fundoscopia se llevaron a cabo al inicio del estudio, los días 1, 7 y 14 después de la inyección intravítrea. Dosis crecientes de adalimumab intravítreo en ojos de conejo no causaron toxicidad ocular funcional o estructural detectable hasta una dosis de 0,50 mg. La administración de 1,0 mg en 0,1 ml se asoció con una reacción inflamatoria. (Manzano RP et al Toxicidad ocular de adalimumab intravítreo (Humira) en el conejo. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 junio; 246 (6): 907-11).

1B- Uso de etanercept intravítreo, otro antagonista del TNF en humanos, con mejoría de la visión en el edema macular diabético (Tsilimbaris MK, et al. El uso de etanercept intravítreo en el edema macular diabético Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Administración intravítrea del agente antifactor de necrosis tumoral Infliximab para la degeneración macular neovascular relacionada con la edad. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 de febrero de 2009. [Epub antes de la impresión]