Intravitreales Adalimumab bei refraktärer diabetischer Retinopathie, choroidaler Neovaskularisation oder Uveitis: Eine Pilotstudie (ADA01)

Zusammenfassung Zweck: Unser Ziel ist eine Studie zur Bestimmung der Wirksamkeit und Sicherheit von intravitrealem Adalimumab bei Patienten mit aktiver visusbedrohender Uveitis, diabetischem Makulaödem (DME) und choroidaler Neovaskularisation (CNV) trotz Standardbehandlung und zur Gewährleistung seiner Sicherheit bei intravitrealer Anwendung beim Menschen und sein schneller Wirkungseintritt.

Design: Pilotstudie, nicht randomisiert, Open Label, Einzelgruppenzuordnung, Sicherheitsstudie.

Teilnehmer: 15 Augen mit refraktärer CNV, DME oder Uveitis werden in 3-Wochen-Intervallen mit intravitrealem Adalimumab injiziert. Die Patienten erfüllen die am Ende aufgeführten Ein- und Ausschlusskriterien.

Methoden: Die Anfangsbehandlung besteht aus einer intravitrealen Adalimumab-Injektion (1,5 mg/0,03 ml) in die Augen von Patienten mit refraktärer CNV, DME oder Uveitis und einer Sehschärfe von weniger als oder gleich 20/70. Die Patienten werden alle 3 Wochen für insgesamt 6 Wochen nachuntersucht. Die Patienten erhalten eine am besten korrigierte Sehschärfe (BCVA), eine Spaltlampenuntersuchung, eine erweiterte Augenhintergrunduntersuchung, eine Augenkohärenztomographie (OCT), eine Fluoreszein-Angiographie (F.A) und ein Standard-Elektroretinogramm (ERG), und dann werden diese Studien bei jedem Besuch wiederholt . Wenn nach der ersten Injektion eine Stabilisierung oder Verbesserung der Sehschärfe, eine Abnahme des Ödems im OCT und eine Leckage im F.A. eintritt, werden weitere Injektionen verabreicht. Die Injektion wird verzögert, wenn ein Patient eine akute systemische Infektion entwickelt, und wird gegeben, wenn sie abgeklungen ist. Kommt es nach der ersten Injektion zu einer Verschlechterung der Sehschärfe, werden die Patienten auf die traditionelle Behandlung mit intravitrealem Avastin oder intravitrealen Steroiden umgestellt. Student t-Test, Chi-Quadrat-Test, Pearson-Korrelation und ANOVA werden verwendet, um die mittlere Sehschärfe und die zentrale Netzhautdicke vor und nach der Behandlung zu analysieren.

Hauptzielparameter: Untersuchung des Ansprechens auf die intravitreale Adalimumab-Injektion von Patienten mit unterschiedlicher Sehschärfe zu Studienbeginn, gemessen anhand der Verbesserung der Sehschärfe, der Schrumpfung der zentralen Netzhautdicke, der Verringerung des Flüssigkeitsaustritts und der Abnahme der aktiven entzündlichen Uveitis.

Schlussfolgerung: Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit und intraokulare Sicherheit von intravitrealem Adalimumab bei der Behandlung von refraktärer CNV, DMÖ oder Uveitis zu untersuchen.

Hintergrund und Bedeutung Entzündungsmediatoren sind an der Pathogenese der diabetischen Retinopathie, der choroidalen Neovaskularisation und der Uveitis beteiligt. Aufgrund der Neigung zum Sehverlust ist häufig eine immunsuppressive Behandlung in Form einer systemischen und/oder lokalen Therapie zur Behandlung eines zystoiden Makulaödems durch hintere Uveitis, Diabetes oder altersbedingte Makuladegeneration erforderlich. In den letzten Jahren gab es Veränderungen bei der Behandlung dieser Erkrankungen durch immunmodulatorische Wirkstoffe und neue intraokulare Verabreichungssysteme. Nach dem neuen Trend der intravitrealen Kortikosteroide und Anti-VEGF stellt die neue Welle der sogenannten biologischen Response-Modifikatoren, überwiegend monoklonale Antikörper gegen Entzündungsmediatoren oder deren Rezeptoren, aber auch einige Zytokine, eine vielversprechende Generation von immunmodulierenden Wirkstoffen dar. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass diese biologischen Medikamente hinsichtlich ihres entzündungshemmenden Potenzials konventionellen immunsuppressiven Therapien überlegen sein könnten. Leider sind diese neuen Medikamente bisher auch sehr teuer. Die jährlichen Kosten für einen Patienten mit normalem Gewicht betragen etwa 20.000 Dollar für Adalimumab oder Infliximab. Daher sind sie in Ländern mit schlecht finanzierten Gesundheitssystemen und für Personen mit niedrigem wirtschaftlichen Status möglicherweise nicht überall verfügbar.

Intravitreale Injektionen von Anti-VEGF und Kortikosteroiden sind derzeit die Standardtherapie bei einer Vielzahl von Netzhauterkrankungen wie choroidaler Neovaskularisation, diabetischer Makulopathie, proliferativer diabetischer Retinopathie und Uveitis. Viele Patienten sprechen jedoch nur teilweise an oder entwickeln Komplikationen wie Kortikosteroid-induziertes Glaukom oder Katarakt. Daher suchen wir nach sicheren neuen Therapien für verschiedene chorioretinale Erkrankungen, die auf eine Verbesserung des Sehvermögens abzielen.

Adalimumab (Humira) ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper gegen ein entzündungsförderndes Zytokin, nämlich Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α). Adalimumab ist das erste Mitglied einer neuen Klasse von TNF-Antikörperverbindungen, die entwickelt wurden, um ausschließlich menschliche Sequenzen zu enthalten. Adalimumab (ADA) ist ein subkutan (SC) selbst zu verabreichender, vollständig humaner monoklonaler Ig-G1-Antikörper, der gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNFα) gerichtet ist und intravitreal angewendet wird.

Wir wissen nicht, ob Adalimumab-Injektionen in das Auge bei den meisten Menschen wirksam und sicher sind. Wir führen diese Pilotstudie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit aktiver, das Sehvermögen bedrohender Uveitis trotz immunsuppressiver Standardtherapie zu bestimmen.

Im Gegensatz zu Infliximab enthält Adalimumab keine nicht-humanen Sequenzen, wodurch es in Struktur und Funktion nicht von natürlich vorkommendem humanem IgG1 zu unterscheiden ist. Im Gegensatz zu Infliximab scheinen allergische Reaktionen auf Adalimumab selten zu sein.

Adalimumab wird derzeit subkutan zur Behandlung von systemischen Entzündungszuständen und entzündlichen Erkrankungen des Auges mit einem relativ günstigen Sicherheitsprofil eingesetzt. Die systemische Verabreichung birgt jedoch das Risiko systemischer Nebenwirkungen, die im Fall von Adalimumab schwerwiegend sein können, wie z. B. ein erhöhtes Infektionsrisiko, eine Reaktivierung einer Tuberkulose oder ein erhöhtes Lymphomrisiko.

Intravitreale Injektion von Adalimumab Das zu behandelnde Auge wird mit einer 5%igen Povidon-Jod-Lösung vorbereitet, wonach 1% Lidocain als subkonjunktivale Injektion etwa 3 bis 4 mm vom Limbus entfernt verabreicht wird, um dort, wo die intravitreale Injektion erfolgen wird, eine kleine Blase zu bilden gegeben. Anschließend werden 0,03 ml Adalimumab intravitreal mit einer 30-Gauge-Nadel durch die Pars plana 3,5 mm vom Limbus entfernt injiziert. Zwanzig Minuten nach der Injektion wird eine Parazentese durchgeführt, falls der Augeninnendruck über 25 mmHg lag oder der Sehnervenkopf nicht ausreichend durchblutet war. Am Ende des Eingriffs werden die Augen einen Tag lang mit einem Pflaster bedeckt, danach werden drei Tage lang dreimal täglich topische Antibiotika (Ciloxan) aufgetragen.

Mögliche Risiken Intravitreales Adalimumab wurde nie ausprobiert, aber wie bei jeder intravitrealen Intervention bestehen die Risiken einer Anti-VEGF-Therapie in lokalen Komplikationen, einschließlich Endophthalmitis (0,16 % pro Injektion), Netzhautablösung (0,08 % pro Injektion), Katarakt (0,07 % pro Injektion). , subkonjuntivale Blutungen, die hauptsächlich mit der Größe der verwendeten Nadel zusammenhängen, und Uveitis (0,09 % pro Injektion). Die systemische Verabreichung birgt das Risiko systemischer Nebenwirkungen, die im Fall von Adalimumab schwerwiegend sein können, wie z. B. ein erhöhtes Infektionsrisiko, eine Reaktivierung einer Tuberkulose oder ein erhöhtes Lymphomrisiko. Da das Auge jedoch ein in sich geschlossenes Organ ist, das durch die enge Blut-Retina-Schranke relativ vom systemischen Kreislauf isoliert ist, ist nicht bekannt, wie viel der Menge des intravitreal injizierten Arzneimittels systemisch reabsorbiert wird.

Nachsorge nach der Injektion Die Patienten werden alle 3 Wochen untersucht, um die BCVA zusammen mit einer Spaltlampenuntersuchung des vorderen Segments, einer erweiterten Augenhintergrunduntersuchung, OCT, F.A und ERG zu messen. Wenn einer der Patienten mindestens fünf Buchstaben nach der ersten Injektion eine Abnahme der Sehschärfe entwickelt, wird er/sie auf die traditionelle Behandlung mit intravitrealem Avastin oder intravitrealen Steroiden umgestellt. Andernfalls setzen die Patienten die Behandlung fort, wenn das Sehvermögen stabil ist

Die gesamte Nachbeobachtungszeit jedes Patienten beträgt 6 Wochen.

Hauptergebnis Unser Ziel ist es, die Wirksamkeit und intraokulare Sicherheit von intravitrealem Adalimumab bei der Behandlung von refraktärer CNV, DME oder Uveitis zu untersuchen und seinen schnellen Wirkungseintritt sicherzustellen. Das wichtigste Ergebnismaß ist der Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben (3 Zeilen) im BCVA-Score nach 6 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert verlieren. Zu den sekundären Endpunkten der Sehschärfe nach 6 Wochen gehören 1) mittlere Veränderung des BCVA-Scores gegenüber dem Ausgangswert; 2) der Anteil der Patienten, die ≥15 Buchstaben in BCVA gewinnen; und 3) der Anteil der Patienten mit einer Snellen-Sehschärfe von 20/70 oder schlechter im Vergleich zum Ausgangswert. Andere sekundäre Endpunkte umfassen die Wirkung von Adalimumab auf die zentrale Netzhautdicke (CRT), wie durch OCT beurteilt, und auf die Läsionsgröße, beurteilt durch F.A.

Zitierte Literatur 1-Intravitreales Adalimumab

1A- Manzano et al. bewerteten die okulare Toxizität steigender Dosen von intravitrealem Adalimumab (Humira) im Kaninchenauge. Spaltlampen-Biomikroskopie und Fundoskopie wurden zu Studienbeginn, Tag 1, 7 und 14 nach der intravitrealen Injektion durchgeführt. Eskalierende Dosen von intravitrealem Adalimumab in Kaninchenaugen verursachten bis zu einer Dosis von 0,50 mg keine nachweisbare funktionelle oder strukturelle Augentoxizität. Die Verabreichung von 1,0 mg in 0,1 ml war mit einer Entzündungsreaktion verbunden. (Manzano RP et al. Okulare Toxizität von intravitrealem Adalimumab (Humira) beim Kaninchen. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Jun;246(6):907-11).

1B- Verwendung von intravitrealem Etanercept, einem anderen TNF-Antagonisten beim Menschen, mit Verbesserung des Sehvermögens bei diabetischem Makulaödem (Tsilimbaris MK, et al. The use of intravitreal etanercept in diabetic macula edema Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreale Verabreichung des Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittels Infliximab für neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9. Februar 2009. [Epub vor dem Druck]