Adalimumab intravitréen dans la rétinopathie diabétique réfractaire, la néovascularisation choroïdienne ou l'uvéite : une étude pilote (ADA01)

Résumé Objectif : Notre objectif est d'étudier l'efficacité et l'innocuité de l'adalimumab intravitréen chez les patients atteints d'uvéite menaçant la vision active, d'œdème maculaire diabétique (OMD) et de néovascularisation choroïdienne (NVC) malgré un traitement standard et d'assurer son innocuité lors d'une utilisation intravitréenne chez l'homme et son début d'action rapide.

Conception : Étude pilote, non randomisée, étiquette ouverte, affectation à un seul groupe, étude de sécurité.

Participants : 15 yeux atteints de NVC, d'OMD ou d'uvéite réfractaires recevront une injection intravitréenne d'adalimumab à intervalle de 3 semaines. Les patients satisferont aux critères d'inclusion et d'exclusion énumérés à la fin.

Méthodes : Le traitement initial consistera en une injection intravitréenne d'adalimumab (1,5 mg/0,03 mL) dans les yeux des patients atteints de NVC, d'OMD ou d'uvéite réfractaire et dont l'acuité visuelle est inférieure ou égale à 20/70. Les patients seront suivis toutes les 3 semaines pour un total de 6 semaines. Les patients auront une meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) de base, un examen à la lampe à fente, un examen du fond d'œil dilaté, une tomographie par cohérence oculaire (OCT), une angiographie à la fluorescéine (F.A) et un électrorétinogramme standard (ERG), puis ces études seront répétées à chaque visite. . S'il y a stabilisation ou amélioration de l'acuité visuelle, diminution de l'œdème sur OCT et fuite sur AF après la première injection, d'autres injections seront administrées. L'injection sera retardée si un patient développe une infection systémique aiguë et sera administrée lorsqu'elle disparaîtra. En cas d'aggravation de l'acuité visuelle après la première injection, les patients seront transférés vers le traitement traditionnel avec Avastin intravitréen ou des stéroïdes intravitréens. Le test t de Student pour échantillons appariés, le test du chi carré, la corrélation de Pearson et l'ANOVA seront utilisés pour analyser l'acuité visuelle moyenne et l'épaisseur centrale de la rétine avant et après le traitement.

Principaux critères de jugement : étudier la réponse à l'injection intravitréenne d'adalimumab de patients ayant une acuité visuelle différente au départ, mesurée en termes d'amélioration de l'acuité visuelle, de rétrécissement de l'épaisseur centrale de la rétine, de réduction des fuites de liquide et de diminution de l'uvéite inflammatoire active.

Conclusion : Notre objectif est d'étudier l'efficacité et la sécurité intraoculaire de l'adalimumab intravitréen dans le traitement des NVC, OMD ou uvéites réfractaires.

Contexte et importance Les médiateurs inflammatoires sont impliqués dans la pathogenèse de la rétinopathie diabétique, de la néovascularisation choroïdienne et de l'uvéite. En raison de la propension à la perte de vision, un traitement immunosuppresseur sous forme de thérapie systémique et/ou locale est souvent nécessaire pour la prise en charge de l'œdème maculaire cystoïde dû à l'uvéite postérieure, au diabète ou à la dégénérescence maculaire liée à l'âge. Il y a eu des changements dans la gestion de ces conditions au cours des dernières années, avec des agents immunomodulateurs et de nouveaux systèmes de délivrance intraoculaire. Après la nouvelle tendance des corticostéroïdes intravitréens et des anti-VEGF, la nouvelle vague des modificateurs de la réponse biologique dits, majoritairement des anticorps monoclonaux dirigés contre les médiateurs de l'inflammation ou leurs récepteurs, mais aussi certaines cytokines, représentent une génération très prometteuse d'agents immunomodulateurs. Il existe de plus en plus de preuves que ces médicaments biologiques pourraient être supérieurs en ce qui concerne leur potentiel anti-inflammatoire aux thérapies immunosuppressives conventionnelles. Malheureusement, ces nouveaux médicaments sont également très chers jusqu'à présent. Le coût annuel pour un patient de poids normal est d'environ 20 000 dollars pour l'adalimumab ou l'infliximab. Par conséquent, ils peuvent ne pas être universellement disponibles dans les pays dont les systèmes de santé sont mal financés et pour les personnes à faible statut économique.

Les injections intravitréennes d'anti-VEGF et de corticostéroïdes sont actuellement le traitement standard dans une multitude de maladies rétiniennes telles que la néovascularisation choroïdienne, la maculopathie diabétique, la rétinopathie diabétique proliférante et l'uvéite. Cependant, de nombreux patients ne répondent que partiellement ou développent des complications telles qu'un glaucome induit par les corticostéroïdes ou une cataracte. À ce titre, nous recherchons de nouvelles thérapies sûres pour divers troubles choriorétiniens visant à améliorer la vision.

L'adalimumab (Humira) est un anticorps génétiquement modifié dirigé contre une cytokine pro-inflammatoire, à savoir le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). L'adalimumab est le premier membre d'une nouvelle classe de composés d'anticorps anti-TNF développés pour contenir exclusivement des séquences humaines. L'adalimumab (ADA) est un anticorps monoclonal Ig G1 entièrement humain auto-administré par voie sous-cutanée (SC) dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα) qui sera utilisé par voie intravitréenne.

Nous ne savons pas si les injections d'adalimumab dans l'œil sont efficaces et sûres chez la plupart des gens. Nous réalisons cette étude pilote pour déterminer son efficacité et son innocuité chez les patients atteints d'uvéite menaçant la vision active malgré un traitement immunosuppresseur standard.

Contrairement à l'infliximab, l'adalimumab ne contient aucune séquence non humaine, ce qui rend sa structure et sa fonction indiscernables de l'IgG1 humaine naturelle. Contrairement à l'infliximab, les réactions allergiques à l'adalimumab semblent rares.

L'adalimumab sous-cutané est actuellement utilisé pour le traitement des affections inflammatoires systémiques et des maladies inflammatoires de l'œil avec un profil de sécurité relativement favorable. Cependant, l'administration systémique comporte un risque d'effets secondaires systémiques qui, dans le cas de l'adalimumab, peuvent être graves, tels qu'un risque accru d'infection, une réactivation de la tuberculose ou un risque accru de lymphome.

Injection intravitréenne d'adalimumab L'œil à traiter sera préparé avec une solution de povidone iodée à 5 %, après quoi de la lidocaïne à 1 % sera administrée en injection sous-conjonctivale à environ 3 à 4 mm du limbe pour former une petite bulle où l'injection intravitréenne sera effectuée. donné. Ensuite, 0,03 ml d'adalimumab sera injecté par voie intravitréenne à l'aide d'une aiguille de calibre 30 à travers la pars plana à 3,5 mm du limbe. Vingt minutes après l'injection, une paracentèse sera pratiquée si la pression intraoculaire était supérieure à 25 mmHg ou si la tête du nerf optique n'était pas suffisamment perfusée. À la fin de la procédure, les yeux seront recouverts d'un patch pendant une journée, après quoi des antibiotiques topiques (Ciloxan) seront appliqués 3 fois par jour pendant 3 jours.

Risques potentiels L'adalimumab intravitréen n'a jamais été essayé, mais comme toute intervention intravitréenne, les risques du traitement anti-VEGF consistent en des complications locales, notamment une endophtalmie (0,16 % par injection), un décollement de la rétine (0,08 % par injection), une cataracte (0,07 % par injection) , hémorragie sous-conjonctivale principalement liée à la taille de l'aiguille utilisée et uvéite (0,09 % par injection). L'administration systémique comporte un risque d'effets secondaires systémiques qui, dans le cas de l'adalimumab, peuvent être graves, tels qu'un risque accru d'infection, une réactivation de la tuberculose ou un risque accru de lymphome. Cependant, étant donné que l'œil est un organe autonome relativement isolé de la circulation systémique par la barrière hémato-rétinienne étanche, on ne sait pas dans quelle mesure la quantité de médicament injectée par voie intravitréenne est réabsorbée de manière systémique.

Suivi post-injection Les patients seront examinés toutes les 3 semaines pour mesurer la MAVC ainsi que l'examen à la lampe à fente du segment antérieur, l'examen du fond d'œil dilaté, l'OCT, l'AF et l'ERG. Si l'un des patients développe une diminution de l'acuité visuelle d'au moins cinq lettres de vision après la première injection, il passera au traitement traditionnel avec de l'avastin intravitréen ou des stéroïdes intravitréens. Sinon, si la vision est stable, les patients continueront le traitement

La période totale de suivi de chaque patient sera de 6 semaines.

Résultat principal Notre objectif est d'étudier l'efficacité et la sécurité intraoculaire de l'adalimumab intravitréen dans le traitement des NVC, OMD ou uvéites réfractaires et d'assurer son délai d'action rapide. La principale mesure de résultat sera la proportion de patients qui perdent moins de 15 lettres (3 lignes) dans le score MAVC à 6 semaines par rapport à la valeur initiale. Les critères d'évaluation secondaires de l'acuité visuelle à 6 semaines incluent 1) la variation moyenne par rapport à la ligne de base du score MAVC ; 2) la proportion de patients qui gagnent ≥15 lettres en MAVC ; et 3) la proportion de patients ayant une acuité visuelle Snellen de 20/70 ou pire par rapport à la ligne de base. D'autres critères secondaires incluent l'effet de l'adalimumab sur l'épaisseur centrale de la rétine (CRT) telle qu'évaluée par OCT et sur la taille de la lésion évaluée par F.A.

Littérature citée 1-Adalimumab intravitréen

1A- Manzano et al ont évalué la toxicité oculaire de doses croissantes d'adalimumab intravitréen (Humira) dans l'œil du lapin. La biomicroscopie à la lampe à fente et la fondoscopie ont été réalisées au départ, aux jours 1, 7 et 14 après l'injection intravitréenne. Des doses croissantes d'adalimumab intravitréen dans les yeux de lapin n'ont provoqué aucune toxicité oculaire fonctionnelle ou structurelle détectable jusqu'à une dose de 0,50 mg. L'administration de 1,0 mg dans 0,1 ml a été associée à une réaction inflammatoire. (Manzano RP et al Toxicité oculaire de l'adalimumab intravitréen (Humira) chez le lapin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. juin 2008;246(6):907-11).

1B- Utilisation intravitréenne de l'étanercept, autre anti-TNF chez l'homme, avec amélioration de la vision dans l'œdème maculaire diabétique (Tsilimbaris MK, et al. L'utilisation de l'étanercept intravitréen dans l'œdème maculaire diabétique Semin Ophthalmol 2007 avril-juin ;22(2):75-9).

1C-Administration intravitréenne de l'agent anti-facteur de nécrose tumorale Infliximab pour la dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l'âge.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 février 2009. [Epub avant impression]