Adalimumabe intravítreo na retinopatia diabética refratária, neovascularização coroidal ou uveíte: um estudo piloto (ADA01)

Resumo Objetivo: Nosso objetivo é determinar a eficácia e a segurança do adalimumabe intravítreo em pacientes com uveíte que ameaça a visão ativa, edema macular diabético (EMD) e neovascularização coroidal (CNV) apesar do tratamento padrão e garantir sua segurança no uso intravítreo em humanos e seu rápido início de ação.

Projeto: Estudo piloto, não randomizado, rótulo aberto, atribuição de grupo único, estudo de segurança.

Participantes: 15 olhos com CNV refratária, EMD ou uveíte serão injetados com adalimumabe intravítreo em um intervalo de 3 semanas. Os pacientes atenderão aos critérios de inclusão e exclusão listados no final.

Métodos: O tratamento inicial consistirá na injeção intravítrea de adalimumabe (1,5 mg/ 0,03 mL) nos olhos de pacientes com CNV, EMD ou uveíte refratários e com acuidade visual menor ou igual a 20/70. Os pacientes serão acompanhados a cada 3 semanas por um total de 6 semanas. Os pacientes terão uma acuidade visual com melhor correção basal (BCVA), exame de lâmpada de fenda, exame de fundo dilatado, tomografia de coerência ocular (OCT), angiografia de fluoresceína (F.A) e eletrorretinograma padrão (ERG) e, em seguida, esses estudos serão repetidos a cada visita . Se houver estabilização ou melhora da acuidade visual, diminuição do edema na OCT e vazamento na F.A após a primeira injeção, novas injeções serão administradas. A injeção será adiada se um paciente desenvolver uma infecção sistêmica aguda e será administrada quando ela desaparecer. Se houver piora da acuidade visual após a primeira injeção, os pacientes serão transferidos para o tratamento tradicional com Avastin intravítreo ou esteroides intravítreos. O teste t de Student de amostra pareada, teste Qui-quadrado, correlação de Pearson e ANOVA serão usados ​​para analisar a acuidade visual média e a espessura central da retina antes e após o tratamento.

Principais medidas de resultado: estudar a resposta à injeção intravítrea de adalimumabe de pacientes com acuidade visual diferente no início do estudo, medida em termos de melhora na acuidade visual, encolhimento na espessura central da retina, redução no vazamento de fluido e diminuição na uveíte inflamatória ativa.

Conclusão: Nosso objetivo é estudar a eficácia e a segurança intraocular do adalimumabe intravítreo no tratamento de CNV refratária, EMD ou uveíte.

Antecedentes e significado Os mediadores inflamatórios estão envolvidos na patogênese da retinopatia diabética, neovascularização coróide e uveíte. Devido à propensão para a perda visual, o tratamento imunossupressor na forma de terapia sistêmica e/ou local é frequentemente necessário para o tratamento do edema macular cistóide de uveíte posterior, diabetes ou degeneração macular relacionada à idade. Houve mudanças no manejo dessas condições nos últimos anos, com agentes imunomoduladores e novos sistemas de administração intraocular. Após a nova tendência dos corticosteróides intravítreos e anti-VEGF, a nova onda dos chamados modificadores de resposta biológica, anticorpos predominantemente monoclonais direcionados contra mediadores inflamatórios ou seus receptores, mas também algumas citocinas, representam uma geração muito promissora de agentes imunomoduladores. Há evidências crescentes de que esses medicamentos biológicos podem ser superiores em relação ao seu potencial antiinflamatório às terapias imunossupressoras convencionais. Infelizmente, esses novos medicamentos também são muito caros até agora. O custo anual para um paciente com peso normal é de cerca de 20.000 dólares para Adalimumabe ou Infliximabe. Portanto, eles podem não estar disponíveis universalmente em países com sistemas de saúde mal financiados e para indivíduos com baixo nível econômico.

Injeções intravítreas de anti-VEGF e corticosteróides são atualmente a terapia padrão em uma variedade de doenças da retina, como neovascularização coroidal, maculopatia diabética, retinopatia diabética proliferativa e uveíte. No entanto, muitos pacientes respondem apenas parcialmente ou desenvolvem complicações como glaucoma induzido por corticosteróides ou catarata. Assim, buscamos novas terapias seguras para diversas desordens coriorretinianas com o objetivo de melhorar a visão.

Adalimumab (Humira) é um anticorpo geneticamente modificado contra uma citocina pró-inflamatória, ou seja, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). O adalimumabe é o primeiro membro de uma nova classe de compostos de anticorpos TNF desenvolvidos para conter exclusivamente sequências humanas. O adalimumabe (ADA) é um anticorpo monoclonal Ig G1 totalmente humano autoadministrado por via subcutânea (SC) dirigido contra o fator de necrose tumoral alfa (TNFα) que será usado por via intravítrea.

Não sabemos se as injeções de adalimumabe no olho são eficazes e seguras na maioria das pessoas. Estamos realizando este estudo piloto para determinar sua eficácia e segurança em pacientes com uveíte ativa que ameaça a visão, apesar da terapia imunossupressora padrão.

Ao contrário do infliximabe, o adalimumabe não contém sequências não humanas, tornando-o indistinguível em estrutura e função da IgG1 humana de ocorrência natural. Ao contrário do infliximabe, as reações alérgicas ao adalimumabe parecem ser raras.

O adalimumabe subcutâneo é atualmente usado para o tratamento de condições inflamatórias sistêmicas e doenças inflamatórias oculares com um perfil de segurança relativamente favorável. No entanto, a administração sistêmica acarreta o risco de efeitos colaterais sistêmicos, que no caso do adalimumabe podem ser graves, como aumento do risco de infecção, reativação da tuberculose ou aumento do risco de linfoma.

Injeção intravítrea de adalimumabe O olho a ser tratado será preparado com solução de iodopovidona a 5%, após a qual será administrada lidocaína a 1% como injeção subconjuntival a cerca de 3 a 4 mm do limbo para formar uma pequena bolha onde será aplicada a injeção intravítrea dado. Em seguida, 0,03ml de adalimumabe serão injetados por via intravítrea usando uma agulha de calibre 30 através da pars plana a 3,5 mm do limbo. Vinte minutos após a injeção, uma paracentese será realizada caso a pressão intraocular seja superior a 25 mmHg ou se a cabeça do nervo óptico não tiver sido adequadamente perfundida. Ao final do procedimento, os olhos serão cobertos por um adesivo por um dia, após o qual antibióticos tópicos (Ciloxan) serão aplicados 3 vezes ao dia por 3 dias.

Riscos potenciais O adalimumabe intravítreo nunca foi testado, mas como qualquer intervenção intravítrea, os riscos da terapia anti-VEGF consistem em complicações locais, incluindo endoftalmite (0,16% por injeção), descolamento de retina (0,08% por injeção), catarata (0,07% por injeção) , hemorragia subconjuntival relacionada principalmente ao tamanho da agulha utilizada e uveíte (0,09% por injeção). A administração sistêmica acarreta o risco de efeitos colaterais sistêmicos, que no caso do adalimumabe podem ser graves, como aumento do risco de infecção, reativação da tuberculose ou aumento do risco de linfoma. No entanto, como o olho é um órgão autônomo relativamente isolado da circulação sistêmica pela estreita barreira sanguínea da retina, não se sabe quanto a quantidade da droga injetada intravítrea é reabsorvida sistemicamente.

Acompanhamento pós-injeção Os pacientes serão examinados a cada 3 semanas para medir o BCVA juntamente com exame de lâmpada de fenda do segmento anterior, exame de fundo de olho dilatado, OCT, F.A e ERG. Se algum dos pacientes desenvolver uma diminuição na acuidade visual de pelo menos cinco letras de visão após a primeira injeção, ele/ela será transferido para o tratamento tradicional com avastin intravítreo ou esteroides intravítreos. Caso contrário, se a visão estiver estável, os pacientes continuarão o tratamento

O período total de acompanhamento de cada paciente será de 6 semanas.

Desfecho principal Nosso objetivo é estudar a eficácia e a segurança intraocular do adalimumabe intravítreo no tratamento de CNV refratária, EMD ou uveíte e garantir seu rápido início de ação. A principal medida de resultado será a proporção de pacientes que perdem menos de 15 letras (3 linhas) no escore BCVA em 6 semanas em comparação com a linha de base. Os endpoints secundários de acuidade visual em 6 semanas incluem 1) mudança média desde a linha de base no escore BCVA; 2) a proporção de pacientes que ganham ≥15 letras na BCVA; e 3) a proporção de pacientes com acuidade visual de Snellen de 20/70 ou pior em comparação com a linha de base. Outros desfechos secundários incluem o efeito de adalimumabe na espessura central da retina (CRT) conforme avaliado por OCT e no tamanho da lesão avaliado por F.A.

Literatura Citada 1-Adalimumabe Intravítreo

1A- Manzano et al avaliaram a toxicidade ocular de doses crescentes de adalimumabe intravítreo (Humira) no olho de coelho. A biomicroscopia com lâmpada de fenda e a fundoscopia foram realizadas no início do estudo, dias 1, 7 e 14 após a injeção intravítrea. Doses crescentes de adalimumabe intravítreo em olhos de coelho não causaram toxicidade ocular funcional ou estrutural detectável até uma dose de 0,50 mg. A administração de 1,0 mg em 0,1 ml foi associada a uma reação inflamatória. (Manzano RP et al Toxicidade ocular de adalimumabe intravítreo (Humira) no coelho. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 junho;246(6):907-11).

1B- Uso de etanercepte intravítreo, outro antagonista do TNF em humanos, com melhora da visão no edema macular diabético (Tsilimbaris MK,et al. O uso de etanercepte intravítreo no edema macular diabético Semin Ophthalmol 2007 abr-jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreal Administration of the Anti-Tumor Necrosis Factor Agent Infliximab for Neovascular Age-related Macular Degeneration. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 de fevereiro de 2009. [Epub antes da impressão]