Intravitreale Adalimumab bij refractaire diabetische retinopathie, choroïdale neovascularisatie of uveïtis: een pilotstudie (ADA01)

Samenvatting Doel: Ons doel is onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van intravitreale adalimumab te bepalen bij patiënten met actief gezichtsbedreigende uveïtis, diabetisch macula-oedeem (DME) en choroïdale neovascularisatie (CNV) ondanks standaardbehandeling en om de veiligheid ervan bij intravitreaal gebruik bij mensen en patiënten te waarborgen. zijn snelle werking.

Opzet: pilotstudie, niet-gerandomiseerd, open label, opdracht voor één groep, veiligheidsstudie.

Deelnemers: 15 ogen met refractaire CNV, DME of uveïtis worden geïnjecteerd met intravitreale adalimumab met een interval van 3 weken. Patiënten zullen voldoen aan de in- en uitsluitingscriteria die aan het einde worden vermeld.

Methoden: De eerste behandeling zal bestaan ​​uit intravitreale adalimumab-injectie (1,5 mg/0,03 ml) in de ogen van patiënten met refractaire CNV, DME of uveïtis en met een gezichtsscherpte van minder dan of gelijk aan 20/70. Patiënten worden elke 3 weken gevolgd gedurende in totaal 6 weken. Patiënten zullen een baseline best-corrected gezichtsscherpte (BCVA), spleetlamponderzoek, verwijde fundusonderzoek, oculaire coherentietomografie (OCT), fluoresceïne-angiografie (F.A) en standaard electroretinogram (ERG) ondergaan en vervolgens zullen deze onderzoeken bij elk bezoek worden herhaald . Als er stabilisatie of verbetering van de gezichtsscherpte, afname van oedeem op OCT en lekkage op F.A na de eerste injectie is, zullen er verdere injecties worden gegeven. De injectie zal worden uitgesteld als een patiënt een acute systemische infectie ontwikkelt en zal worden gegeven wanneer deze afneemt. Als er na de eerste injectie een verslechtering van de gezichtsscherpte optreedt, wordt overgeschakeld op de traditionele behandeling met intravitreale Avastin of intravitreale steroïden. De Student t-test, Chi-kwadraat-test, Pearson-correlatie en ANOVA zullen worden gebruikt om de gemiddelde gezichtsscherpte en de dikte van het centrale netvlies voor en na de behandeling te analyseren.

Belangrijkste uitkomstmaten: het bestuderen van de respons op intravitreale adalimumab-injectie van patiënten met een verschillende gezichtsscherpte bij baseline, gemeten in termen van verbetering van de gezichtsscherpte, krimp in de dikte van het centrale netvlies, vermindering van vloeistoflekkage en afname van de actieve inflammatoire uveïtis.

Conclusie: Ons doel is om de werkzaamheid en intraoculaire veiligheid van intravitreale adalimumab te bestuderen bij de behandeling van refractaire CNV, DME of uveïtis.

Achtergrond en betekenis Ontstekingsmediatoren zijn betrokken bij de pathogenese van diabetische retinopathie, choroïdale neovascularisatie en uveïtis. Vanwege de neiging tot verlies van gezichtsvermogen is immunosuppressieve behandeling in de vorm van systemische en/of lokale therapie vaak vereist voor de behandeling van cystoïden macula-oedeem van posterieure uveïtis, diabetes of leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Er zijn de afgelopen jaren veranderingen opgetreden in het beheer van deze aandoeningen, met immunomodulerende middelen en nieuwe intraoculaire toedieningssystemen. Na de nieuwe trend van intravitreale corticosteroïden en anti-VEGF, vertegenwoordigt de nieuwe golf van zogenaamde biologische responsmodificatoren, voornamelijk monoklonale antilichamen gericht tegen ontstekingsmediatoren of hun receptoren, maar ook enkele cytokines, een veelbelovende generatie immunomodulerende middelen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat deze biologische geneesmiddelen mogelijk superieur zijn wat betreft hun ontstekingsremmende potentieel ten opzichte van conventionele immunosuppressieve therapieën. Helaas zijn deze nieuwe medicijnen tot nu toe ook erg duur. De jaarlijkse kosten voor een patiënt met een normaal gewicht bedragen ongeveer 20.000 dollar voor Adalimumab of Infliximab. Daarom zijn ze mogelijk niet universeel beschikbaar in landen met slecht gefinancierde gezondheidsstelsels en voor personen met een lage economische status.

Intravitreale injecties van anti-VEGF en corticosteroïden zijn momenteel de standaardtherapie bij een groot aantal aandoeningen van het netvlies, zoals choroïdale neovascularisatie, diabetische maculopathie, proliferatieve diabetische retinopathie en uveïtis. Veel patiënten reageren echter slechts gedeeltelijk of ontwikkelen complicaties zoals door corticosteroïden geïnduceerd glaucoom of cataract. Daarom zijn we op zoek naar veilige nieuwe therapieën voor verschillende chorioretinale aandoeningen met als doel visuele verbetering.

Adalimumab (Humira) is een genetisch gemanipuleerd antilichaam tegen een pro-inflammatoir cytokine, namelijk tumornecrosefactor-alfa (TNF-α). Adalimumab is het eerste lid van een nieuwe klasse van TNF-antilichaamverbindingen die zijn ontwikkeld om uitsluitend menselijke sequenties te bevatten. Adalimumab (ADA) is een subcutaan (SC) zelf-toegediend volledig humaan Ig G1 monoklonaal antilichaam gericht tegen tumornecrosefactor-alfa (TNFα) dat intravitreaal zal worden gebruikt.

We weten niet of adalimumab-injecties in het oog bij de meeste mensen effectief en veilig zijn. We voeren deze pilotstudie uit om de werkzaamheid en veiligheid ervan te bepalen bij patiënten met actieve zichtbedreigende uveïtis ondanks standaard immunosuppressieve therapie.

In tegenstelling tot infliximab bevat adalimumab geen niet-menselijke sequenties, waardoor het qua structuur en functie niet te onderscheiden is van natuurlijk voorkomend humaan IgG1. In tegenstelling tot infliximab lijken allergische reacties op adalimumab zeldzaam.

Subcutaan Adalimumab wordt momenteel gebruikt voor de behandeling van systemische ontstekingsaandoeningen en ontstekingsziekten van het oog met een relatief gunstig veiligheidsprofiel. Systemische toediening brengt echter het risico van systemische bijwerkingen met zich mee, die in het geval van adalimumab ernstig kunnen zijn, zoals een verhoogd risico op infectie, reactivering van tuberculose of een verhoogd risico op lymfoom.

Intravitreale injectie van Adalimumab Het te behandelen oog wordt geprepareerd met 5% povidon-jodiumoplossing, waarna 1% lidocaïne wordt toegediend als een subconjunctivale injectie op ongeveer 3 tot 4 mm van de limbus om een ​​kleine bobbel te vormen waar de intravitreale injectie wordt geplaatst. gegeven. Daarna wordt 0,03 ml adalimumab intravitreaal geïnjecteerd met een naald van 30 gauge door de pars plana op 3,5 mm van de limbus. Twintig minuten na de injectie zal een paracentese worden uitgevoerd als de intraoculaire druk hoger was dan 25 mmHg of als de kop van de oogzenuw onvoldoende doorbloed was. Aan het einde van de procedure worden de ogen gedurende één dag bedekt met een pleister, waarna lokale antibiotica (Ciloxan) 3 keer per dag gedurende 3 dagen worden aangebracht.

Potentiële risico's Intravitreale adalimumab is nooit geprobeerd, maar zoals bij elke intravitreale interventie bestaan ​​de risico's van anti-VEGF-therapie uit lokale complicaties, waaronder endoftalmitis (0,16% per injectie), netvliesloslating (0,08% per injectie), cataract (0,07% per injectie) subconjuntivale bloeding voornamelijk gerelateerd aan de grootte van de gebruikte naald en uveïtis (0,09% per injectie). Systemische toediening brengt het risico van systemische bijwerkingen met zich mee, die in het geval van adalimumab ernstig kunnen zijn, zoals een verhoogd risico op infectie, reactivering van tuberculose of een verhoogd risico op lymfoom. Omdat het oog echter een op zichzelf staand orgaan is dat relatief geïsoleerd is van de systemische circulatie door de strakke bloedretinale barrière, is het niet bekend in hoeverre de intravitreaal geïnjecteerde hoeveelheid geneesmiddel systemisch wordt geresorbeerd.

Follow-up na injectie Patiënten zullen elke 3 weken worden onderzocht om de BCVA te meten, samen met spleetlamponderzoek van het voorste segment, onderzoek van de verwijde fundus, OCT, F.A en ERG. Als een van de patiënten na de eerste injectie een afname van de gezichtsscherpte ontwikkelt ten minste vijf letters van het gezichtsvermogen, zal hij/zij worden overgeschakeld op de traditionele behandeling met intravitreale avastin of intravitreale steroïden. Anders, als de visie stabiel is, zullen patiënten de behandeling voortzetten

De totale follow-up periode van elke patiënt zal 6 weken zijn.

Belangrijkste uitkomst Ons doel is om de werkzaamheid en intraoculaire veiligheid van intravitreale adalimumab bij de behandeling van refractaire CNV, DME of uveïtis te bestuderen en ervoor te zorgen dat het snel in werking treedt. De belangrijkste uitkomstmaat is het percentage patiënten dat na 6 weken minder dan 15 letters (3 regels) in BCVA-score verliest in vergelijking met de uitgangswaarde. Secundaire gezichtsscherpte-eindpunten na 6 weken omvatten 1) gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in BCVA-score; 2) het percentage patiënten dat ≥15 letters wint in BCVA; en 3) het percentage patiënten met een Snellen-gezichtsscherpte van 20/70 of slechter in vergelijking met de uitgangswaarde. Andere secundaire eindpunten zijn het effect van adalimumab op de centrale retinadikte (CRT) zoals beoordeeld door OCT en op de laesiegrootte beoordeeld door F.A.

Geciteerde literatuur 1-Intravitreale Adalimumab

1A- Manzano et al evalueerden de oculaire toxiciteit van escalerende doses intravitreus adalimumab (Humira) in het konijnenoog. Spleetlampbiomicroscopie en fundoscopie werden uitgevoerd bij baseline, dag 1, 7 en 14 na intravitreuze injectie. Toenemende doses intravitreus adalimumab in konijnenogen veroorzaakten geen detecteerbare functionele of structurele oculaire toxiciteit tot een dosis van 0,50 mg. Toediening van 1,0 mg in 0,1 ml ging gepaard met een ontstekingsreactie. (Manzano RP et al. Oculaire toxiciteit van intravitreale adalimumab (Humira) bij konijnen. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 juni;246(6):907-11).

1B- Gebruik van intravitreaal etanercept, een andere TNF-antagonist bij mensen, met verbetering van het gezichtsvermogen bij diabetisch macula-oedeem (Tsilimbaris MK, et al. Het gebruik van intravitreale etanercept bij diabetisch macula-oedeem Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-intravitreale toediening van de antitumornecrosefactor-agent Infliximab voor neovasculaire leeftijdsgebonden maculaire degeneratie.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9 februari 2009. [Epub voor print]