Intravitreal Adalimumab i refraktær diabetisk retinopati, choroidal neovaskularisering eller uveitis: en pilotundersøgelse (ADA01)

Abstrakt formål: Vores mål er undersøgelse for at bestemme effektiviteten og sikkerheden af ​​intravitreal adalimumab hos patienter med aktivt syn, truende uveitis, diabetisk makulaødem (DME) og choroidal neovaskularisering (CNV) på trods af standardbehandling og at sikre dets sikkerhed ved intravitreal brug hos mennesker og dens hurtige virkning.

Design: Pilotundersøgelse, Ikke-randomiseret, Open Label, Single Group Assignment, Sikkerhedsundersøgelse.

Deltagere: 15 øjne med refraktær CNV, DME eller uveitis vil blive injiceret med intravitreal adalimumab med 3 ugers interval. Patienterne vil opfylde inklusions- og eksklusionskriterierne, der er angivet til sidst.

Metoder: Den indledende behandling vil bestå af intravitreal adalimumab-injektion (1,5 mg/0,03 ml) i øjnene på patienter med refraktær CNV, DME eller uveitis og med synsstyrke mindre end eller lig med 20/70. Patienterne vil blive fulgt op hver 3. uge i i alt 6 uger. Patienterne vil have en baseline bedst korrigeret synsskarphed (BCVA), spaltelampeundersøgelse, dilateret fundusundersøgelse, okulær kohærenstomografi (OCT), fluoresceinangiografi (F.A) og standard elektroretinogram (ERG), og derefter vil disse undersøgelser blive gentaget hvert besøg . Hvis der er stabilisering eller forbedring af synsstyrken, fald i ødem på OCT og lækage på F.A efter den første injektion, vil der blive givet yderligere injektioner. Injektionen vil blive forsinket, hvis en patient udvikler en akut systemisk infektion og vil blive givet, når den aftager. Hvis der er forværring af synsstyrken efter den første injektion, vil patienterne blive skiftet til den traditionelle behandling med intravitreal Avastin eller intravitreale steroider. Den parrede prøve Student t-test, Chi-square test, Pearson korrelation og ANOVA vil blive brugt til at analysere den gennemsnitlige synsstyrke og den centrale retinale tykkelse før og efter behandling.

Vigtigste resultatmål: at studere responsen på intravitreal adalimumab-injektion hos patienter med forskellig synsstyrke ved baseline målt i form af forbedring i synsstyrke, svind i central retinal tykkelse, reduktion i væskelækage og fald i den aktive inflammatoriske uveitis.

Konklusion: Vores mål er at undersøge effektiviteten og den intraokulære sikkerhed af intravitreal adalimumab i behandlingen af ​​refraktær CNV, DME eller uveitis.

Baggrund og betydning Inflammatoriske mediatorer er involveret i patogenesen af ​​diabetisk retinopati, choroidal neovaskularisering og uveitis. På grund af tilbøjeligheden til synstab er immunsuppressiv behandling i form af systemisk og/eller lokal terapi ofte påkrævet til behandling af cystoide makulaødem fra posterior uveitis, diabetes eller aldersrelateret macula degeneration. Der har været ændringer i håndteringen af ​​disse tilstande i løbet af de sidste par år med immunmodulerende midler og nye intraokulære leveringssystemer. Efter den nye trend med intravitrealt kortikosteroid og anti-VEGF repræsenterer den nye bølge af såkaldte biologiske responsmodifikatorer, overvejende monoklonale antistoffer rettet mod inflammatoriske mediatorer eller deres receptorer, men også nogle cytokiner, en meget lovende generation af immunmodulerende midler. Der er stigende beviser for, at disse biologiske lægemidler kan være overlegne med hensyn til deres antiinflammatoriske potentiale i forhold til konventionelle immunsuppressive terapier. Desværre er disse nye lægemidler også meget dyre indtil videre. De årlige omkostninger for en normalvægtig patient er omkring 20.000 dollars for Adalimumab eller Infliximab. Derfor er de muligvis ikke universelt tilgængelige i lande med dårligt finansierede sundhedssystemer og for personer med lav økonomisk status.

Intravitreale injektioner af anti-VEGF og kortikosteroider er i øjeblikket standardbehandlingen ved en lang række retinale sygdomme, såsom choroidal neovaskularisering, diabetisk makulopati, proliferativ diabetisk retinopati og uveitis. Imidlertid reagerer mange patienter kun delvist eller udvikler komplikationer som kortikosteroidinduceret glaukom eller katarakt. Som sådan leder vi efter sikre nye behandlinger til forskellige chorioretinale lidelser med henblik på visuel forbedring.

Adalimumab (Humira) er et gensplejset antistof mod et proinflammatorisk cytokin, nemlig tumornekrosefaktor alfa (TNF-α). Adalimumab er det første medlem af en ny klasse af TNF-antistofforbindelser udviklet til udelukkende at indeholde humane sekvenser. Adalimumab (ADA) er et subkutant (SC) selvadministreret fuldt humant Ig G1 monoklonalt antistof rettet mod tumornekrosefaktor alfa (TNFα), som vil blive brugt intravitrealt.

Vi ved ikke, om adalimumab-injektioner i øjet er effektive og sikre hos de fleste mennesker. Vi udfører denne pilotundersøgelse for at bestemme dens effektivitet og sikkerhed hos patienter med aktivt syn, der truer uveitis på trods af standard immunsuppressiv behandling.

I modsætning til infliximab indeholder adalimumab ingen ikke-menneskelige sekvenser, hvilket gør det umuligt at skelne i struktur og funktion fra naturligt forekommende humant IgG1. I modsætning til infliximab ser allergiske reaktioner over for adalimumab ud til at være sjældne.

Subkutan Adalimumab anvendes i øjeblikket til behandling af systemiske betændelsestilstande og betændelsessygdomme i øjet med en relativt gunstig sikkerhedsprofil. Systemisk administration indebærer dog risiko for systemiske bivirkninger, som i tilfælde af adalimumab kan være alvorlige, såsom øget risiko for infektion, reaktivering af tuberkulose eller øget risiko for lymfekræft.

Intravitreal injektion af Adalimumab Øjet, der skal behandles, vil blive klargjort med 5 % povidon-jod opløsning, hvorefter 1 % lidocain vil blive administreret som en subkonjunktival injektion ca. 3 til 4 mm fra limbus for at danne en lille blære, hvor den intravitreale injektion vil blive givet. Derefter vil 0,03 ml adalimumab blive injiceret intravitrealt ved hjælp af en 30 gauge nål gennem pars plana 3,5 mm fra limbus. Tyve minutter efter injektionen udføres en paracentese i tilfælde af, at det intraokulære tryk var større end 25 mmHg, eller hvis synsnervehovedet ikke var tilstrækkeligt perfunderet. Ved afslutningen af ​​proceduren vil øjnene være dækket af et plaster i en dag, hvorefter topiske antibiotika (Ciloxan) vil blive påført 3 gange om dagen i 3 dage.

Potentielle risici Intravitreal adalimumab er aldrig blevet prøvet, men som enhver intravitreal intervention består risikoen ved anti-VEGF-behandling af lokale komplikationer, herunder endophthalmitis (0,16 % pr. injektion), nethindeløsning (0,08 % pr. injektion), katarakt (0,07 % pr. injektion) , subconjuntival blødning hovedsageligt relateret til størrelsen af ​​den anvendte nål og uveitis (0,09 % pr. injektion). Systemisk administration indebærer risiko for systemiske bivirkninger, som i tilfælde af adalimumab kan være alvorlige, såsom øget risiko for infektion, reaktivering af tuberkulose eller øget risiko for lymfom. Men fordi øjet er et selvstændigt organ, der er relativt isoleret fra den systemiske cirkulation af den tætte blodretinale barriere, er det ukendt, hvor meget mængden af ​​det intravitrealt injicerede lægemiddel bliver reabsorberet systemisk.

Opfølgning efter injektion Patienterne vil blive undersøgt hver 3. uge for at måle BCVA sammen med spaltelampeundersøgelse af det forreste segment, dilateret fundusundersøgelse, OCT, F.A og ERG. Hvis nogen af ​​patienterne udvikler et fald i synsstyrken på mindst fem bogstaver i synet efter den første injektion, vil han/hun blive skiftet til den traditionelle behandling med intravitreal avastin eller intravitreale steroider. Ellers, hvis synet er stabilt, vil patienterne fortsætte behandlingen

Den samlede opfølgningsperiode for hver patient vil være 6 uger.

Hovedresultat Vores mål er at undersøge effektiviteten og den intraokulære sikkerhed af intravitrealt adalimumab til behandling af refraktær CNV, DME eller uveitis og at sikre dets hurtige indtræden af ​​virkning. Det vigtigste resultatmål vil være andelen af ​​patienter, der mister færre end 15 bogstaver (3 linjer) i BCVA-score efter 6 uger sammenlignet med baseline. Sekundære synsstyrke-endepunkter efter 6 uger inkluderer 1) gennemsnitlig ændring fra baseline i BCVA-score; 2) andelen af ​​patienter, der får ≥15 bogstaver i BCVA; og 3) andelen af ​​patienter med en Snellen synsstyrke på 20/70 eller dårligere sammenlignet med baseline. Andre sekundære endepunkter omfatter virkningen af ​​adalimumab på den centrale retinale tykkelse (CRT) som vurderet ved OCT og på læsionsstørrelsen vurderet af F.A.

Citeret litteratur 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano et al evaluerede den okulære toksicitet af eskalerende doser af intravitrøs adalimumab (Humira) i kaninøjet. Spaltelampebiomikroskopi og fundoskopi blev udført ved baseline, dag 1, 7 og 14 efter intravitreøs injektion. Eskalerende doser af intravitrøs adalimumab i kaninøjne forårsagede ingen påviselig funktionel eller strukturel okulær toksicitet op til en dosis på 0,50 mg. Administration af 1,0 mg i 0,1 ml var forbundet med en inflammatorisk reaktion. (Manzano RP et al. Okulær toksicitet af intravitrøs adalimumab (Humira) hos kanin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Jun;246(6):907-11).

1B- Brug af intravitreal etanercept, en anden TNF-antagonist hos mennesker, med forbedring af synet ved diabetisk makulaødem (Tsilimbaris MK, et al. Brugen af ​​intravitreal etanercept ved diabetisk makulaødem Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreal administration af antitumornekrosefaktormidlet Infliximab til neovaskulær aldersrelateret makuladegeneration.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9. februar 2009. [Epub forud for tryk]