Intravitreaalinen adalimumabi refraktaarisessa diabeettisessa retinopatiassa, suonikalvon uudissuonittumisen tai uveiitin hoidossa: pilottitutkimus (ADA01)

Tiivistelmä Tarkoitus: Tavoitteenamme on selvittää lasiaisensisäisen adalimumabin tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on aktiivista näköä uhkaavaa uveiittia, diabeettista makulaturvotusta (DME) ja suonikalvon uudissuonittumista (CNV) standardihoidosta huolimatta ja varmistaa sen turvallisuus lasiaisensisäisessä käytössä ihmisillä ja sen nopea vaikutus.

Suunnittelu: Pilottitutkimus, ei-satunnaistettu, avoin, yksittäinen ryhmätehtävä, turvallisuustutkimus.

Osallistujat: 15 silmälle, joilla on refraktaarinen CNV, DME tai uveiitti, ruiskutetaan intravitreaalista adalimumabia 3 viikon välein. Potilaat täyttävät lopussa luetellut mukaanotto- ja poissulkemiskriteerit.

Menetelmät: Alkuhoito koostuu intravitreaalisesta adalimumabiinjektiosta (1,5 mg/0,03 ml) potilaille, joilla on refraktaarinen CNV, DME tai uveiitti ja joiden näöntarkkuus on pienempi tai yhtä suuri kuin 20/70. Potilaita seurataan 3 viikon välein yhteensä 6 viikon ajan. Potilaille tehdään lähtötilanteessa paras korjattu näöntarkkuus (BCVA), rakolamppututkimus, laajentuneen silmänpohjan tutkimus, silmäkoherenssitomografia (OCT), fluoreseiiniangiografia (F.A) ja standardi elektroretinogrammi (ERG), minkä jälkeen nämä tutkimukset toistetaan jokaisella käynnillä. . Jos näöntarkkuus vakiintuu tai paranee, turvotus vähenee OCT:ssä ja vuoto F.A:ssa ensimmäisen injektion jälkeen, jatkoinjektiot annetaan. Injektiota viivästetään, jos potilaalle kehittyy akuutti systeeminen infektio, ja se annetaan sen hiljentyessä. Jos näöntarkkuus heikkenee ensimmäisen injektion jälkeen, potilaat siirtyvät perinteiseen intravitreaaliseen Avastin- tai lasiaisensisäiseen steroidihoitoon. Parinäytteen Studentin t-testiä, Chi-neliötestiä, Pearson-korrelaatiota ja ANOVAa käytetään keskimääräisen näöntarkkuuden ja verkkokalvon keskipaksuuden analysoimiseen ennen hoitoa ja sen jälkeen.

Tärkeimmät tulosmittaukset: tutkia vastetta lasiaisensisäiseen adalimumabiinjektioon potilailla, joilla oli lähtötilanteessa erilainen näöntarkkuus mitattuna näöntarkkuuden paranemisena, verkkokalvon keskiosan paksuuden kutistumisena, nestevuodon vähenemisenä ja aktiivisen tulehduksellisen uveiitin vähenemisenä.

Johtopäätös: Tavoitteenamme on tutkia lasiaisensisäisen adalimumabin tehoa ja silmänsisäistä turvallisuutta refraktorisen CNV:n, DME:n tai uveiitin hoidossa.

Tausta ja merkitys Tulehduksen välittäjät ovat osallisena diabeettisen retinopatian, suonikalvon uudissuonittumisen ja uveiitin patogeneesissä. Näönmenetysalttiuden vuoksi immunosuppressiivista hoitoa systeemisen ja/tai paikallisen hoidon muodossa tarvitaan usein posteriorisen uveiitin, diabeteksen tai ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman aiheuttaman kystoidisen makulaturvotuksen hoitoon. Muutaman viime vuoden aikana näiden sairauksien hoidossa on tapahtunut muutoksia immunomoduloivien aineiden ja uusien intraokulaaristen annostelujärjestelmien avulla. Intravitreaalisen kortikosteroidin ja anti-VEGF:n uuden suuntauksen jälkeen ns. biologisen vasteen modifioijat, pääasiassa monoklonaaliset vasta-aineet, jotka on suunnattu tulehdusvälittäjiä tai niiden reseptoreja vastaan, mutta myös joitain sytokiineja, edustavat erittäin lupaavaa immunomoduloivien aineiden sukupolvea. On yhä enemmän todisteita siitä, että nämä biologiset lääkkeet saattavat olla parempia anti-inflammatoristen ominaisuuksiensa suhteen kuin tavanomaiset immunosuppressiiviset hoidot. Valitettavasti nämä uudet lääkkeet ovat myös toistaiseksi erittäin kalliita. Normaalipainoisen potilaan vuosikustannukset ovat noin 20 000 dollaria adalimumabista tai infliksimabista. Siksi ne eivät välttämättä ole yleisesti saatavilla maissa, joissa terveydenhuoltojärjestelmät ovat huonosti rahoitettuja, ja henkilöille, joiden taloudellinen asema on heikko.

Anti-VEGF:n ja kortikosteroidien lasiaisensisäiset injektiot ovat tällä hetkellä standardihoito monissa verkkokalvon sairauksissa, kuten suonikalvon uudissuonituksissa, diabeettisessa makulopatiassa, proliferatiivisessa diabeettisessa retinopatiassa ja uveiitissa. Monet potilaat reagoivat kuitenkin vain osittain tai heillä on komplikaatioita, kuten kortikosteroidien aiheuttama glaukooma tai kaihi. Sellaisenaan etsimme turvallisia uusia hoitomuotoja erilaisiin näön parantamiseen tähtääviin korioretinaalisairauksiin.

Adalimumabi (Humira) on geneettisesti muokattu vasta-aine tulehdusta edistävää sytokiinia, nimittäin tuumorinekroositekijä alfaa (TNF-α) vastaan. Adalimumabi on ensimmäinen jäsen uudessa TNF-vasta-aineyhdisteiden luokassa, joka on kehitetty sisältämään yksinomaan ihmisen sekvenssejä. Adalimumabi (ADA) on ihonalaisesti (SC) itsestään annettava täysin ihmisen Ig G1 monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu tuumorinekroositekijä alfaa (TNFα) vastaan, jota käytetään intravitreaalisesti.

Emme tiedä, ovatko adalimumabi-injektiot silmään tehokkaita ja turvallisia useimmille ihmisille. Suoritamme tämän pilottitutkimuksen määrittääksemme sen tehon ja turvallisuuden potilailla, joilla on aktiivista näköä uhkaavaa uveiittia tavallisesta immunosuppressiivisesta hoidosta huolimatta.

Toisin kuin infliksimabi, adalimumabi ei sisällä ei-ihmissekvenssejä, joten sitä ei voi rakenteeltaan ja toiminnaltaan erottaa luonnollisesti esiintyvästä ihmisen IgG1:stä. Toisin kuin infliksimabi, allergiset reaktiot adalimumabille näyttävät olevan harvinaisia.

Ihonalaista adalimumabia käytetään tällä hetkellä systeemisten tulehdustilojen ja silmän tulehduksellisten sairauksien hoitoon suhteellisen suotuisalla turvallisuusprofiililla. Systeemiseen antoon liittyy kuitenkin systeemisten sivuvaikutusten riski, jotka adalimumabin tapauksessa voivat olla vakavia, kuten lisääntynyt infektioriski, tuberkuloosin uudelleenaktivoituminen tai lisääntynyt lymfooman riski.

Adalimumabin lasiaisensisäinen injektio Hoidettava silmä valmistetaan 5-prosenttisella povidoni-jodiliuoksella, jonka jälkeen 1-prosenttista lidokaiinia annetaan sidekalvon alle noin 3–4 mm:n etäisyydelle limbuksesta, jolloin muodostuu pieni rakkula, johon lasiaisensisäinen injektio annetaan. annettu. Sen jälkeen 0,03 ml adalimumabia ruiskutetaan lasiaiseen käyttämällä 30 gaugen neulaa pars planan läpi 3,5 mm:n etäisyydellä limbuksesta. 20 minuuttia injektion jälkeen suoritetaan paracenteesi, jos silmänsisäinen paine oli yli 25 mmHg tai jos näköhermon päätä ei perfusoitu riittävästi. Toimenpiteen loppuun mennessä silmät peitetään laastarilla yhden päivän ajan, jonka jälkeen paikallisia antibiootteja (Ciloxan) laitetaan 3 kertaa päivässä 3 päivän ajan.

Mahdolliset riskit Intravitreaalista adalimumabia ei ole koskaan kokeiltu, mutta kuten minkä tahansa lasiaisensisäisen toimenpiteen, anti-VEGF-hoidon riskit koostuvat paikallisista komplikaatioista, mukaan lukien endoftalmiitti (0,16 % injektiota kohden), verkkokalvon irtauma (0,08 % injektiota kohti), kaihi (0,07 % injektiota kohden). , subkonjunktiaalinen verenvuoto, joka liittyy pääasiassa käytetyn neulan kokoon, ja uveiitti (0,09 % injektiota kohden). Systeemiseen antoon liittyy systeemisten sivuvaikutusten riski, jotka adalimumabin tapauksessa voivat olla vakavia, kuten lisääntynyt infektioriski, tuberkuloosin uudelleenaktivoituminen tai lisääntynyt lymfooman riski. Koska silmä on kuitenkin itsenäinen elin, joka on suhteellisen eristetty systeemisestä verenkierrosta tiukan verkkokalvon esteen ansiosta, ei tiedetä, kuinka paljon lasiaiseen injektoitua lääkettä imeytyy systeemisesti.

Injektion jälkeinen seuranta Potilaat tutkitaan 3 viikon välein BCVA:n mittaamiseksi sekä etusegmentin rakolamppututkimus, laajentuneen silmänpohjan tutkimus, OCT, F.A ja ERG. Jos jollekin potilaista ilmenee näöntarkkuuden heikkenemistä vähintään viisi kirjainta ensimmäisen injektion jälkeen, hän siirtyy perinteiseen hoitoon lasiaisensisäisellä avastinilla tai lasiaisensisäisillä steroideilla. Muussa tapauksessa potilaat jatkavat hoitoa, jos näkö on vakaa

Jokaisen potilaan seuranta-aika on yhteensä 6 viikkoa.

Päätulos Tavoitteenamme on tutkia lasiaisensisäisen adalimumabin tehoa ja silmänsisäistä turvallisuutta refraktorisen CNV:n, DME:n tai uveiitin hoidossa ja varmistaa sen nopea vaikutuksen alkaminen. Pääasiallinen tulosmitta on niiden potilaiden osuus, jotka menettävät vähemmän kuin 15 kirjainta (3 riviä) BCVA-pisteissä 6 viikon kohdalla verrattuna lähtötilanteeseen. Toissijaisia ​​näöntarkkuuden päätepisteitä kuuden viikon kohdalla ovat 1) keskimääräinen muutos lähtötasosta BCVA-pisteissä; 2) niiden potilaiden osuus, jotka saavat ≥15 kirjainta BCVA:ssa; ja 3) niiden potilaiden osuus, joiden Snellenin näöntarkkuus on 20/70 tai huonompi verrattuna lähtötilanteeseen. Muita toissijaisia ​​päätepisteitä ovat adalimumabin vaikutus verkkokalvon keskipaksuuteen (CRT) MMA:n arvioituna ja F.A:n arvioima leesion koko.

Mainittu kirjallisuus 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano ym. arvioivat lasiaisensisäisen adalimumabin (Humira) kasvavien annosten silmätoksisuuden kanin silmässä. Rakolampun biomikroskopia ja fundoskopia suoritettiin lähtötilanteessa, päivinä 1, 7 ja 14 lasiaisensisäisen injektion jälkeen. Lasissisäisen adalimumabiannoksen suurentaminen kaniinin silmissä ei aiheuttanut havaittavaa toiminnallista tai rakenteellista silmätoksisuutta 0,50 mg:n annokseen asti. 1,0 mg:n antaminen 0,1 ml:ssa liittyi tulehdusreaktioon. (Manzano RP et al. lasiaisen adalimumabin (Humira) silmätoksisuus kanilla. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Jun;246(6):907-11).

1B- Intravitreaalisen etanerseptin, toisen TNF-antagonistin ihmisillä, käyttö näön paranemiseen diabeettisessa makulaturvotuksessa (Tsilimbaris MK, et ai. Intravitreaalisen etanerseptin käyttö diabeettisessa makulaturvotuksessa Semin Ophthalmol 2007 huhti-kesäkuu;22(2):75-9.

1C - Anti-Tumor Necrosis Factor Agent Infliksimabin intravitreaalinen anto uudissuonien ikääntymiseen liittyvään silmänpohjan rappeutumiseen. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 2009 9. helmikuuta [Epub ennen tulosta]