난치성 당뇨망막병증, 맥락막 혈관신생 또는 포도막염에서의 유리체강내 아달리무맙: 파일럿 연구 (ADA01)

초록 목적: 표준 치료에도 불구하고 활동성 시력 위협 포도막염, 당뇨병성 황반부종(DME) 및 맥락막 신생혈관(CNV) 환자에서 유리체강내 아달리무맙의 효능과 안전성을 확인하고, 사람 및 빠른 행동 개시.

설계: 파일럿 연구, 비무작위화, 공개 라벨, 단일 그룹 할당, 안전성 연구.

참가자: 난치성 CNV, DME 또는 포도막염이 있는 15안에게 3주 간격으로 유리체강내 아달리무맙을 주사합니다. 환자는 끝에 나열된 포함 및 제외 기준을 충족합니다.

방법: 초기 치료는 불응성 CNV, DME 또는 포도막염이 있고 시력이 20/70 이하인 환자의 눈에 유리체강내 아달리무맙 주사(1.5mg/0.03mL)로 구성됩니다. 환자는 총 6주 동안 3주마다 추적 관찰됩니다. 환자는 베이스라인 최고 교정 시력(BCVA), 세극등 검사, 확장된 안저 검사, OCT(Ocular Coherence Tomography), F.A(형광 혈관 조영술) 및 ERG(표준 망막전위도)를 받은 후 이러한 연구를 방문할 때마다 반복합니다. . 1차 주사 후 시력의 안정 또는 개선, OCT에서의 부종 감소, F.A에서의 누수 등이 있을 경우 추가 주사를 시행합니다. 환자가 급성 전신 감염이 발생하면 주사를 연기하고 가라앉을 때 주사합니다. 1차 주사 후 시력저하가 있는 경우 환자는 유리체강내 아바스틴 또는 유리체강내 스테로이드를 사용하는 전통적인 치료로 전환됩니다. 짝을 이룬 표본 Student t-test, Chi-square test, Pearson correlation 및 ANOVA를 사용하여 치료 전후의 평균 시력 및 중심 망막 두께를 분석합니다.

주요 결과 측정: 시력 개선, 중앙 망막 두께 수축, 체액 누출 감소 및 활동성 염증성 포도막염 감소 측면에서 측정된 기준선에서 다른 시력을 가진 환자의 유리체 강내 아달리무맙 주사에 대한 반응을 연구합니다.

결론: 우리의 목표는 불응성 CNV, DME 또는 포도막염 치료에서 유리체강내 아달리무맙의 효능과 안내 안전성을 연구하는 것입니다.

배경 및 의의 염증 매개체는 당뇨병성 망막병증, 맥락막 혈관신생 및 포도막염의 병인에 관여합니다. 시력 상실 경향으로 인해 전신 및/또는 국소 요법 형태의 면역억제 치료는 후포도막염, 당뇨병 또는 연령 관련 황반 변성으로 인한 낭포 황반 부종의 관리에 종종 필요합니다. 지난 몇 년 동안 면역 조절제와 새로운 안내 전달 시스템을 통해 이러한 상태의 관리에 변화가 있었습니다. 유리체강내 코르티코스테로이드 및 항-VEGF의 새로운 경향 이후, 소위 생물학적 반응 조절제, 주로 염증 매개체 또는 그 수용체에 대한 단클론 항체뿐만 아니라 일부 사이토카인의 새로운 물결은 매우 유망한 면역조절제 세대를 나타냅니다. 이러한 생물학적 약물이 기존의 면역억제 요법보다 항염증 가능성이 우수할 수 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 불행하게도 이 신약들도 지금까지는 매우 비쌉니다. 규칙적인 체중 환자의 연간 비용은 Adalimumab 또는 Infliximab에 대해 약 20,000달러입니다. 따라서 자금이 부족한 의료 시스템이 있는 국가와 경제적 지위가 낮은 개인에게 보편적으로 제공되지 않을 수 있습니다.

항-VEGF 및 코르티코스테로이드의 유리체강내 주사는 현재 맥락막 혈관신생, 당뇨병성 황반병증, 증식성 당뇨병성 망막병증 및 포도막염과 같은 다수의 망막 질환에서 표준 치료법이다. 그러나 많은 환자들이 부분적으로만 반응하거나 코르티코스테로이드 유발 녹내장 또는 백내장과 같은 합병증이 발생합니다. 이와 같이 시력 개선을 목표로 다양한 맥락망막 질환에 대한 안전한 새로운 치료법을 찾고 있습니다.

Adalimumab(Humira)은 전염증성 사이토카인, 즉 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)에 대한 유전자 조작 항체입니다. Adalimumab은 독점적으로 인간 서열을 포함하도록 개발된 새로운 종류의 TNF 항체 화합물의 첫 번째 구성원입니다. 아달리무맙(ADA)은 유리체내로 사용될 종양 괴사 인자 알파(TNFα)에 대한 피하(SC) 자가 투여 완전 인간 Ig G1 단클론 항체입니다.

아달리무맙 눈 주사가 대부분의 사람들에게 효과적이고 안전한지는 알 수 없습니다. 우리는 표준 면역억제 요법에도 불구하고 시력을 위협하는 활성 시력을 위협하는 포도막염 환자에서 그 효능과 안전성을 결정하기 위해 이 파일럿 연구를 수행하고 있습니다.

infliximab과 달리 adalimumab은 비인간 서열을 포함하지 않으므로 자연적으로 발생하는 인간 IgG1과 구조 및 기능을 구분할 수 없습니다. infliximab과 달리 adalimumab에 대한 알레르기 반응은 드문 것으로 보입니다.

피하 Adalimumab은 현재 상대적으로 유리한 안전성 프로파일로 전신 염증 상태 및 눈의 염증성 질환의 치료에 사용됩니다. 그러나 전신 투여는 아달리무맙의 경우 감염 위험 증가, 결핵 재활성화 또는 림프종 위험 증가와 같은 심각할 수 있는 전신 부작용의 위험을 수반합니다.

Adalimumab의 유리체 강내 주사 치료할 눈은 5% 포비돈 요오드 용액으로 준비한 후 1% 리도카인을 윤부에서 약 3~4mm에 결막하 주사로 투여하여 유리체 강내 주사가 이루어질 작은 수포를 형성합니다. 주어진. 그 다음, 0.03ml의 아달리무맙을 윤부에서 3.5mm 떨어진 평면부를 통해 30게이지 바늘을 사용하여 유리체내 주사합니다. 주입 후 20분 후 안압이 25mmHg 이상이거나 시신경유두가 충분히 관류되지 않은 경우에는 복수천자(paracentesis)를 시행한다. 시술이 끝날 때까지 하루 동안 패치로 눈을 덮고 국소 항생제(Ciloxan)를 3일 동안 하루에 3번 도포합니다.

잠재적 위험 유리체강내 아달리무맙은 시도된 적이 없지만 어떤 유리체강내 중재로서 항-VEGF 요법의 위험은 안내염(주사당 0.16%), 망막 박리(주사당 0.08%), 백내장(주사당 0.07%)을 포함한 국소 합병증으로 구성됩니다. , 주로 사용된 바늘의 크기와 관련된 결막하 출혈 및 포도막염(주사당 0.09%). 전신 투여는 아달리무맙의 경우 감염 위험 증가, 결핵 재활성화 또는 림프종 위험 증가와 같이 심각할 수 있는 전신 부작용의 위험을 수반합니다. 그러나 눈은 조밀한 혈액망막장벽에 의해 전신순환으로부터 상대적으로 격리된 독립적인 기관이기 때문에 유리체내로 주입된 약물의 양이 전신적으로 얼마나 재흡수되는지는 알 수 없습니다.

주사 후 추적 관찰 환자는 전안부 세극등 검사, 확장 안저 검사, OCT, F.A 및 ERG와 함께 BCVA를 측정하기 위해 3주마다 검사를 받게 됩니다. 환자 중 한 명이 첫 번째 주사 후 시력이 최소 5자 이상 감소하는 경우, 환자는 유리체강내 아바스틴 또는 유리체강내 스테로이드를 사용하는 전통적인 치료로 전환됩니다. 그렇지 않으면 시력이 안정되면 환자는 치료를 계속할 것입니다.

모든 환자의 총 추적 기간은 6주입니다.

주요 결과 우리의 목표는 불응성 CNV, DME 또는 포도막염의 치료에서 유리체강내 아달리무맙의 효능 및 안구내 안전성을 연구하고 빠른 작용 개시를 보장하는 것입니다. 주요 결과 측정은 기준선과 비교하여 6주에 BCVA 점수에서 15자(3줄) 미만을 잃은 환자의 비율이 될 것입니다. 6주째의 이차 시력 종점에는 1) BCVA 점수의 기준선으로부터의 평균 변화; 2) BCVA에서 ≥15글자를 얻은 환자의 비율; 및 3) 기준선과 비교하여 Snellen 시력이 20/70 이하인 환자의 비율. 다른 2차 종점에는 OCT로 평가한 중심 망막 두께(CRT) 및 F.A.로 평가한 병변 크기에 대한 아달리무맙의 효과가 포함됩니다.

문헌 인용 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano 등은 토끼 눈에서 유리체내 아달리무맙(Humira) 용량 증량의 안구 독성을 평가했습니다. 세극등 생체현미경 및 안저검사를 기준선, 유리체내 주사 후 1일, 7일 및 14일에 수행하였다. 토끼 눈에서 유리체내 아달리무맙의 증량 용량은 최대 0.50mg의 용량까지 검출 가능한 기능적 또는 구조적 안구 독성을 일으키지 않았습니다. 0.1ml 중 1.0mg 투여는 염증 반응과 관련이 있었습니다. (Manzano RP 등 토끼에서 유리체내 아달리무맙(Humira)의 안구 독성. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008년 6월;246(6):907-11).

1B- 당뇨병성 황반 부종에서 시력 개선과 함께 인간에서 또 다른 TNF 길항제인 유리체내 에타너셉트의 사용(Tsilimbaris MK, et al. 당뇨병성 황반 부종에서 유리체내 etanercept의 사용 Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

신생혈관 연령 관련 황반 변성에 대한 항종양 괴사 인자 제제 Infliximab의 1C-유리체내 투여. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 2009년 2월 9일. [인쇄 전 Epub]