Intravitrealis adalimumab refrakter diabéteszes retinopátiában, choroidális neovaszkularizációban vagy uveitisben: kísérleti tanulmány (ADA01)

Absztrakt Cél: Célunk az intravitrealis adalimumab hatékonyságának és biztonságosságának megállapítása aktív látással fenyegető uveitisben, diabéteszes makulaödémában (DME) és choroidális neovaszkularizációban (CNV) szenvedő betegeknél a standard kezelés ellenére, valamint az intravitrealis alkalmazás biztonságosságának biztosítása emberben és hatásának gyors kezdete.

Tervezés: Kísérleti tanulmány, nem véletlenszerű, nyílt címke, egy csoportos hozzárendelés, biztonsági tanulmány.

Résztvevők: 15 refrakter CNV-ben, DME-ben vagy uveitisben szenvedő szem intravitrealis adalimumab injekciót kap 3 hetes időközönként. A betegeknek meg kell felelniük a végén felsorolt ​​felvételi és kizárási kritériumoknak.

Módszerek: A kezdeti kezelés intravitrealis adalimumab injekcióból (1,5 mg/0,03 ml) áll a refrakter CNV-ben, DME-ben vagy uveitisben szenvedő betegek szemébe, akiknél a látásélesség 20/70-nél kisebb vagy egyenlő. A betegeket 3 hetente követik nyomon, összesen 6 héten keresztül. A betegeknél a kiindulási legjobban korrigált látásélesség (BCVA), réslámpás vizsgálat, dilatált szemfenék vizsgálat, okuláris koherencia tomográfia (OCT), fluoreszcein angiográfia (F.A) és standard elektroretinogram (ERG) lesz, majd ezeket a vizsgálatokat minden látogatáson megismétlik. . Ha az első injekció után stabilizálódik vagy javul a látásélesség, csökken az ödéma OCT-n és szivárog az F.A-n, akkor további injekciókat kell adni. Az injekció beadását elhalasztják, ha a betegnél akut szisztémás fertőzés alakul ki, és akkor adják be, amikor az alábbhagy. Ha az első injekció után a látásélesség romlik, a betegeket a hagyományos intravitrealis Avastin vagy intravitrealis szteroid kezelésre kell átállítani. A páros minta Student t-próbát, Khi-négyzet tesztet, Pearson-korrelációt és ANOVA-t használunk az átlagos látásélesség és a központi retina vastagságának elemzésére a kezelés előtt és után.

A fő kimenetelű intézkedések: az intravitrealis adalimumab injekcióra adott válasz vizsgálata eltérő látásélességű betegeknél, a látásélesség javulása, a központi retina vastagságának zsugorodása, a folyadékszivárgás csökkenése és az aktív gyulladásos uveitisz csökkenése szempontjából.

Következtetés: Célunk az intravitrealis adalimumab hatékonyságának és intraokuláris biztonságosságának tanulmányozása refrakter CNV, DME vagy uveitis kezelésében.

Háttér és jelentősége A gyulladásos mediátorok részt vesznek a diabéteszes retinopátia, az érhártya neovaszkularizáció és az uveitis patogenezisében. A látásvesztésre való hajlam miatt gyakran van szükség immunszuppresszív kezelésre szisztémás és/vagy lokális terápia formájában a posterior uveitisből, a cukorbetegségből vagy az életkorral összefüggő makuladegenerációból eredő cystoid makulaödéma kezelésére. Az elmúlt néhány évben változások történtek ezen állapotok kezelésében, immunmoduláló szerekkel és új intraokuláris bejuttató rendszerekkel. Az intravitrealis kortikoszteroid és az anti-VEGF új irányzata után az úgynevezett biológiai válaszmódosítók új hulláma, túlnyomórészt a gyulladásos mediátorok vagy receptoraik ellen irányuló monoklonális antitestek, de néhány citokin is, az immunmoduláló szerek igen ígéretes generációját képviselik. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy ezek a biológiai gyógyszerek gyulladáscsökkentő hatásukat tekintve jobbak lehetnek a hagyományos immunszuppresszív terápiákhoz képest. Sajnos ezek az új gyógyszerek is nagyon drágák eddig. Egy normál testsúlyú beteg éves költsége körülbelül 20 000 dollár az Adalimumab vagy az Infliximab esetében. Ezért előfordulhat, hogy a rosszul finanszírozott egészségügyi rendszerrel rendelkező országokban és az alacsony gazdasági státuszú egyének számára nem elérhetők általánosan.

Az anti-VEGF és a kortikoszteroidok intravitreális injekciói jelenleg a standard terápia a retina számos betegségében, mint például a koroidális neovaszkularizáció, a diabetikus makulopátia, a proliferatív diabéteszes retinopátia és az uveitis. Sok beteg azonban csak részben reagál, vagy olyan szövődmények alakulnak ki, mint a kortikoszteroidok által kiváltott glaukóma vagy szürkehályog. Mint ilyen, biztonságos, új terápiákat keresünk különféle chorioretinális rendellenességekre, amelyek célja a látás javítása.

Az adalimumab (Humira) egy génmanipulált antitest egy proinflammatorikus citokin, nevezetesen a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) ellen. Az adalimumab a TNF-ellenanyag-vegyületek új osztályának első tagja, amelyet úgy fejlesztettek ki, hogy kizárólag humán szekvenciákat tartalmazzon. Az adalimumab (ADA) egy szubkután (SC) önadagolású, teljesen humán Ig G1 monoklonális antitest, amely a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) ellen irányul, és intravitreálisan kerül alkalmazásra.

Nem tudjuk, hogy a szembe adott adalimumab injekció hatékony és biztonságos-e a legtöbb embernél. Ezt a kísérleti vizsgálatot azért végezzük, hogy meghatározzuk hatékonyságát és biztonságosságát olyan betegeknél, akiknél a szokásos immunszuppresszív terápia ellenére uveitist fenyeget az aktív látás.

Az infliximabbal ellentétben az adalimumab nem tartalmaz nem humán szekvenciákat, így szerkezetében és működésében megkülönböztethetetlen a természetben előforduló humán IgG1-től. Az infliximabbal ellentétben az adalimumabbal szembeni allergiás reakciók ritkák.

A szubkután adalimumabot jelenleg szisztémás gyulladásos állapotok és gyulladásos szembetegségek kezelésére használják viszonylag kedvező biztonsági profillal. A szisztémás alkalmazás azonban magában hordozza a szisztémás mellékhatások kockázatát, amelyek az adalimumab esetében súlyosak lehetnek, mint például a fertőzés kockázatának növekedése, a tuberkulózis reaktivációja vagy a limfóma fokozott kockázata.

Adalimumab intravitrealis injekciója A kezelendő szemet 5%-os povidon-jód oldattal készítik elő, majd 1%-os lidokaint adnak be szubkötőhártya-injekcióban a limbustól kb. 3-4 mm-re, hogy egy kis hólyag képződjön, ahová az intravitrealis injekciót beadják. adott. Ezt követően 0,03 ml adalimumabot injektálnak intravitrealisan egy 30 gauge tűvel a pars planán keresztül, 3,5 mm-re a limbustól. Húsz perccel az injekció beadása után paracentézist kell végezni, ha az intraokuláris nyomás nagyobb volt, mint 25 Hgmm, vagy ha a látóidegfej nem volt megfelelően perfundált. Az eljárás végére a szemet egy napra tapasz takarja le, majd 3 napon keresztül naponta háromszor helyi antibiotikumot (Ciloxan) alkalmazunk.

Lehetséges kockázatok Az intravitrealis adalimumabot soha nem próbálták ki, de mint minden intravitreális beavatkozást, az anti-VEGF-terápia kockázatai közé tartoznak a helyi szövődmények, beleértve az endoftalmitist (injekciónként 0,16%), a retina leválását (injekciónként 0,08%), a szürkehályogot (injekciónként 0,07%). , a kötőhártya alatti vérzés főként a használt tű méretével kapcsolatos, és az uveitis (injekciónként 0,09%). A szisztémás alkalmazás magában hordozza a szisztémás mellékhatások kockázatát, amelyek az adalimumab esetében súlyosak lehetnek, mint például a fertőzés kockázatának növekedése, a tuberkulózis reaktivációja vagy a limfóma fokozott kockázata. Mivel azonban a szem a szisztémás keringéstől a szoros vér-retina gát által viszonylag elszigetelt, önálló szerv, nem ismert, hogy az intravitreálisan beadott gyógyszermennyiség mekkora mennyiségben szívódik fel szisztémásan.

Az injekció beadása utáni nyomon követés A betegeket 3 hetente megvizsgálják a BCVA mérésére, valamint az elülső szegmens réslámpás vizsgálatára, a szemfenék tágítására, az OCT-re, az F.A-ra és az ERG-re. Ha bármelyik betegnél a látásélesség legalább öt betűnyi látáscsökkenést észlel az első injekció beadása után, akkor a hagyományos intravitrealis avastin vagy intravitrealis szteroid kezelésre áll át. Ellenkező esetben, ha a látás stabil, a betegek folytatják a kezelést

Minden beteg teljes követési ideje 6 hét lesz.

Fő eredmény Célunk az intravitrealis adalimumab hatékonyságának és intraokuláris biztonságosságának tanulmányozása refrakter CNV, DME vagy uveitis kezelésében, valamint gyors hatáskezdetének biztosítása. A fő eredménymérő azoknak a betegeknek az aránya lesz, akik kevesebb mint 15 betűt (3 sort) veszítenek a BCVA pontszámban 6 héten belül a kiindulási értékhez képest. A 6. héten a látásélesség másodlagos végpontjai a következők: 1) a BCVA pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest; 2) azoknak a betegeknek az aránya, akik 15-nél több betűt kaptak a BCVA-ban; és 3) azoknak a betegeknek az aránya, akiknek Snellen látásélessége 20/70 vagy rosszabb a kiindulási értékhez képest. Az egyéb másodlagos végpontok közé tartozik az adalimumab hatása a centrális retina vastagságra (CRT) az OCT-vel és a lézió méretére, amelyet F.A. értékelt.

Idézett irodalom 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano és munkatársai az üvegtesten belüli adalimumab (Humira) növekvő dózisainak szemtoxicitását értékelték nyúlszemben. A réslámpás biomikroszkópiát és a fundoszkópiát a kiinduláskor, az intravitrealis injekciót követő 1., 7. és 14. napon végeztük. Az intravitrealis adalimumab nyúlszemekben növekvő dózisai 0,50 mg-os dózisig nem okoztak kimutatható funkcionális vagy strukturális szemtoxicitást. 1,0 mg 0,1 ml-ben történő beadása gyulladásos reakcióval járt. (Manzano RP és munkatársai Az intravitreous adalimumab (Humira) szemtoxicitása nyulakban. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 június; 246(6):907-11).

1B – Az intravitrealis etanercept, egy másik TNF-antagonista alkalmazása emberekben, a látás javulásával diabetikus makulaödéma esetén (Tsilimbaris MK, et al. Az intravitrealis etanercept alkalmazása diabetikus makulaödémában Semin Ophthalmol 2007 ápr-június;22(2):75-9.

1C-Intravitreal Administration of the Anti-Tumor Necrosis Factor Agent Infliximab for Neovascular Age-related Macular Degeneration.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 2009. február 9. [Epub nyomtatás előtt]