玻璃体内阿达木单抗治疗难治性糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管或葡萄膜炎：初步研究 (ADA01)

摘要 目的：我们的目的是研究确定玻璃体腔注射阿达木单抗在经过标准治疗后威胁视力的葡萄膜炎、糖尿病性黄斑水肿 (DME) 和脉络膜新生血管 (CNV) 患者中的疗效和安全性，并确保其在人和动物玻璃体腔内使用的安全性它起效迅速。

设计：试点研究、非随机化、开放标签、单组分配、安全性研究。

参与者：15 只患有难治性 CNV、DME 或葡萄膜炎的眼睛将以 3 周的间隔注射玻璃体内阿达木单抗。 患者将满足最后列出的纳入和排除标准。

方法：初始治疗包括在患有难治性 CNV、DME 或葡萄膜炎且视力小于或等于 20/70 的患者眼中注射阿达木单抗（1.5 mg/0.03 mL）。 每 3 周对患者进行一次随访，共 6 周。 患者将进行基线最佳矫正视力 (BCVA)、裂隙灯检查、散瞳眼底检查、眼部相干断层扫描 (OCT)、荧光素血管造影 (F.A) 和标准视网膜电图 (ERG)，然后每次就诊时将重复这些研究. 如果在第一次注射后视力稳定或改善，OCT 水肿减少和 F.A 渗漏，则将进行进一步注射。 如果患者出现急性全身感染，将延迟注射，待其消退后再注射。 如果第一次注射后视力恶化，患者将转为使用玻璃体内阿瓦斯汀或玻璃体内类固醇进行传统治疗。 配对样本Student t检验、卡方检验、Pearson相关性和ANOVA将用于分析治疗前后的平均视力和中央视网膜厚度。

主要观察指标：研究基线时不同视力患者对玻璃体内阿达木单抗注射的反应，包括视力改善、中央视网膜厚度收缩、液体渗漏减少和活动性炎症性葡萄膜炎减少。

结论：我们的目标是研究玻璃体内阿达木单抗治疗难治性 CNV、DME 或葡萄膜炎的疗效和眼内安全性。

背景和意义炎症介质参与糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管形成和葡萄膜炎的发病机制。 由于视力丧失的倾向，通常需要全身和/或局部治疗形式的免疫抑制治疗来治疗后葡萄膜炎、糖尿病或年龄相关性黄斑变性引起的黄斑囊样水肿。 在过去几年中，随着免疫调节剂和新的眼内给药系统的出现，这些病症的管理发生了变化。 在玻璃体内皮质类固醇和抗 VEGF 的新趋势之后，新一波所谓的生物反应调节剂，主要是针对炎症介质或其受体的单克隆抗体，以及一些细胞因子，代表了非常有前途的一代免疫调节剂。 越来越多的证据表明，这些生物药物在抗炎潜力方面可能优于传统的免疫抑制疗法。 不幸的是，这些新药到目前为止也非常昂贵。 体重正常的患者每年的阿达木单抗或英夫利昔单抗费用约为 20,000 美元。 因此，在卫生系统资金不足的国家和经济状况不佳的个人中，它们可能无法普遍获得。

抗 VEGF 和皮质类固醇的玻璃体内注射目前是多种视网膜疾病的标准疗法，例如脉络膜新生血管形成、糖尿病性黄斑病变、增生性糖尿病性视网膜病变和葡萄膜炎。 然而，许多患者仅部分反应或出现皮质类固醇诱发的青光眼或白内障等并发症。 因此，我们正在寻找针对各种旨在改善视力的脉络膜视网膜疾病的安全新疗法。

阿达木单抗 (Humira) 是一种针对促炎细胞因子（即肿瘤坏死因子 α (TNF-α)）的基因工程抗体。 阿达木单抗是一类新的 TNF 抗体化合物的第一个成员，该化合物被开发为仅包含人类序列。 阿达木单抗 (ADA) 是一种皮下 (SC) 自我给药的全人 Ig G1 单克隆抗体，针对肿瘤坏死因子 α (TNFα)，将在玻璃体内使用。

我们不知道阿达木单抗眼内注射对大多数人是否有效和安全。 我们正在进行这项初步研究，以确定其对尽管接受标准免疫抑制治疗但仍患有活动性视力威胁葡萄膜炎的患者的疗效和安全性。

与英夫利昔单抗不同，阿达木单抗不包含非人类序列，使其在结构和功能上与天然存在的人类 IgG1 无法区分。 与英夫利昔单抗不同，对阿达木单抗的过敏反应似乎很少见。

皮下注射阿达木单抗目前用于治疗全身性炎症和眼部炎症，具有相对良好的安全性。 然而，全身给药存在全身副作用的风险，在阿达木单抗的情况下可能会很严重，例如感染风险增加、结核病复发或淋巴瘤风险增加。

玻璃体内注射阿达木单抗 将用 5% 聚维酮碘溶液制备待治疗的眼睛，然后将 1% 利多卡因作为结膜下注射给药，距离角膜缘约 3 至 4 毫米，形成一个小泡，玻璃体内注射将在此处进行给出。 之后，将使用 30 号针通过距角膜缘 3.5 毫米的睫状体玻璃体内注射 0.03 毫升的阿达木单抗。 注射后 20 分钟，如果眼内压大于 25 mmHg 或视神经乳头灌注不充分，将进行穿刺术。 手术结束时，眼睛将被贴片覆盖一天，之后每天使用局部抗生素（Ciloxan）3 次，持续 3 天。

潜在风险 玻璃体内阿达木单抗从未尝试过，但作为任何玻璃体内干预，抗 VEGF 治疗的风险包括局部并发症，包括眼内炎（每次注射 0.16%）、视网膜脱离（每次注射 0.08%）、白内障（每次注射 0.07%） ，结膜下出血主要与所用针头的大小和葡萄膜炎（每次注射 0.09%）有关。 全身给药具有全身副作用的风险，在阿达木单抗的情况下可能很严重，例如感染风险增加、结核病再激活或淋巴瘤风险增加。 然而，由于眼睛是一个独立的器官，通过紧密的血视网膜屏障与体循环相对隔离，因此尚不清楚玻璃体内注射的药物量有多少会被全身重新吸收。

注射后随访 每 3 周对患者进行一次检查，以测量 BCVA 以及眼前节的裂隙灯检查、散瞳眼底检查、OCT、F.A 和 ERG。 如果任何患者在第一次注射后视力下降至少五个字母，他/她将转为使用玻璃体内阿瓦斯汀或玻璃体内类固醇的传统治疗。 否则，如果视力稳定，患者将继续治疗

每位患者的总随访期为 6 周。

主要结果 我们的目标是研究玻璃体内阿达木单抗治疗难治性 CNV、DME 或葡萄膜炎的疗效和眼内安全性，并确保其快速起效。 主要结果指标是 6 周时 BCVA 评分与基线相比丢失少于 15 个字母（3 行）的患者比例。 6 周时的次要视力终点包括 1) BCVA 评分相对于基线的平均变化； 2）BCVA获得≥15个字母的患者比例； 3) 与基线相比，Snellen 视力为 20/70 或更差的患者比例。 其他次要终点包括阿达木单抗对 OCT 评估的中央视网膜厚度 (CRT) 和 F.A. 评估的病变大小的影响。

文献引用 1-玻璃体内阿达木单抗

1A- Manzano 等人评估了在兔眼中增加剂量的玻璃体内阿达木单抗 (Humira) 的眼部毒性。 在基线、玻璃体内注射后第 1、7 和 14 天进行裂隙灯生物显微镜检查和眼底检查。 兔眼玻璃体腔注射阿达木单抗剂量递增直至 0.50 mg 剂量未引起可检测到的功能性或结构性眼部毒性。 0.1 毫升中 1.0 毫克的给药与炎症反应有关。 (Manzano RP et al 兔玻璃体内阿达木单抗 (Humira) 的眼毒性。 Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol。 2008 年 6 月；246(6):907-11)。

1B- 在人类中使用玻璃体内注射依那西普（另一种 TNF 拮抗剂）改善糖尿病性黄斑水肿患者的视力（Tsilimbaris MK, et al. 玻璃体内注射依那西普在糖尿病性黄斑水肿中的应用 Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun；22(2):75-9)。

1C-抗肿瘤坏死因子剂英夫利昔单抗治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的玻璃体内给药。Theodossiadis PG、Liarakos VS、Sfikakis PP、Vergados IA、Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol。 2009 年 2 月 9 日。 [印刷前的 Epub]