Intravitreal Adalimumab ved refraktær diabetisk retinopati, koroidal neovaskularisering eller uveitt: en pilotstudie (ADA01)

Sammendrag Formål: Vårt mål er studie for å bestemme effektiviteten og sikkerheten til intravitreal adalimumab hos pasienter med aktivt syn som truer uveitt, diabetisk makulaødem (DME) og koroidal neovaskularisering (CNV) til tross for standardbehandling og for å sikre sikkerheten ved intravitreal bruk hos mennesker og dens raske virkning.

Design: Pilotstudie, Ikke-randomisert, Open Label, Single Group Assignment, Safety Study.

Deltakere: 15 øyne med refraktær CNV, DME eller uveitt vil bli injisert med intravitreal adalimumab med 3 ukers intervall. Pasienter vil tilfredsstille inklusjons- og eksklusjonskriteriene som er oppført på slutten.

Metoder: Initial behandling vil bestå av intravitreal adalimumab-injeksjon (1,5 mg/0,03 ml) i øynene til pasienter med refraktær CNV, DME eller uveitt og med synsskarphet mindre enn eller lik 20/70. Pasientene vil bli fulgt opp hver 3. uke i totalt 6 uker. Pasienter vil ha en baseline best-korrigeret synsskarphet (BCVA), spaltelampeundersøkelse, dilatert fundusundersøkelse, okulær koherenstomografi (OCT), fluoresceinangiografi (F.A) og standard elektroretinogram (ERG), og deretter vil disse studiene bli gjentatt hvert besøk . Hvis det er stabilisering eller forbedring av synsskarphet, reduksjon i ødem på OCT og lekkasje på F.A etter første injeksjon, vil ytterligere injeksjoner gis. Injeksjonen vil bli forsinket dersom en pasient utvikler en akutt systemisk infeksjon og gis når den avtar. Hvis det er forverring av synsskarphet etter den første injeksjonen, vil pasientene gå over til tradisjonell behandling med intravitreal Avastin eller intravitreale steroider. Den sammenkoblede prøven Student t-test, Chi-square test, Pearson korrelasjon og ANOVA vil bli brukt til å analysere gjennomsnittlig synsskarphet og sentral retinal tykkelse før og etter behandling.

Hovedresultatmål: å studere responsen på intravitreal adalimumab-injeksjon hos pasienter med ulik synsskarphet ved baseline målt i form av forbedring i synsskarphet, krymping i sentral retinaltykkelse, reduksjon i væskelekkasje og reduksjon i aktiv inflammatorisk uveitt.

Konklusjon: Vårt mål er å studere effektiviteten og intraokulær sikkerhet av intravitreal adalimumab i behandlingen av refraktær CNV, DME eller uveitt.

Bakgrunn og betydning Inflammatoriske mediatorer er involvert i patogenesen av diabetisk retinopati, koroidal neovaskularisering og uveitt. På grunn av tilbøyeligheten til synstap, er immunsuppressiv behandling i form av systemisk og/eller lokal terapi ofte nødvendig for behandling av cystoide makulaødem fra posterior uveitt, diabetes eller aldersrelatert makula degenerasjon. Det har vært endringer i behandlingen av disse tilstandene de siste årene, med immunmodulerende midler og nye intraokulære leveringssystemer. Etter den nye trenden med intravitreal kortikosteroid og anti-VEGF, representerer den nye bølgen av såkalte biologiske responsmodifikatorer, hovedsakelig monoklonale antistoffer rettet mot inflammatoriske mediatorer eller deres reseptorer, men også noen cytokiner, en meget lovende generasjon av immunmodulerende midler. Det er økende bevis for at disse biologiske legemidlene kan være overlegne med hensyn til deres anti-inflammatoriske potensial i forhold til konvensjonelle immunsuppressive terapier. Dessverre er disse nye medisinene også veldig dyre så langt. Den årlige kostnaden for en pasient med vanlig vekt er rundt 20 000 dollar for Adalimumab eller Infliximab. Derfor er de kanskje ikke universelt tilgjengelige i land med dårlig finansierte helsesystemer og for personer med lav økonomisk status.

Intravitreale injeksjoner av anti-VEGF og kortikosteroider er for tiden standardbehandling ved en rekke retinale sykdommer som koroidal neovaskularisering, diabetisk makulopati, proliferativ diabetisk retinopati og uveitt. Imidlertid reagerer mange pasienter bare delvis eller utvikler komplikasjoner som kortikosteroidindusert glaukom eller katarakt. Som sådan leter vi etter trygge nye terapier for ulike korioretinale lidelser som tar sikte på visuell forbedring.

Adalimumab (Humira) er et genetisk konstruert antistoff mot et proinflammatorisk cytokin, nemlig tumornekrosefaktor alfa (TNF-α). Adalimumab er det første medlemmet av en ny klasse av TNF-antistoffforbindelser utviklet for utelukkende å inneholde humane sekvenser. Adalimumab (ADA) er et subkutant (SC) selvadministrert fullt humant Ig G1 monoklonalt antistoff rettet mot tumornekrosefaktor alfa (TNFα) som vil bli brukt intravitrealt.

Vi vet ikke om adalimumab-injeksjoner i øyet er effektive og trygge hos de fleste. Vi utfører denne pilotstudien for å bestemme dens effektivitet og sikkerhet hos pasienter med aktivt syn som truer uveitt til tross for standard immunsuppressiv terapi.

I motsetning til infliximab, inneholder adalimumab ingen ikke-menneskelige sekvenser, noe som gjør det umulig å skille i struktur og funksjon fra naturlig forekommende humant IgG1. I motsetning til infliksimab ser allergiske reaksjoner mot adalimumab ut til å være sjeldne.

Subkutan Adalimumab brukes i dag til behandling av systemiske betennelsestilstander og inflammatoriske sykdommer i øyet med en relativt gunstig sikkerhetsprofil. Systemisk administrering medfører imidlertid risiko for systemiske bivirkninger, som ved adalimumab kan være alvorlige, slik som økt risiko for infeksjon, reaktivering av tuberkulose eller økt risiko for lymfom.

Intravitreal injeksjon av Adalimumab Øyet som skal behandles vil tilberedes med 5 % povidon-jodoppløsning, hvoretter 1 % lidokain vil bli administrert som en subkonjunktival injeksjon ca. 3 til 4 mm fra limbus for å danne en liten bleb hvor den intravitreale injeksjonen vil bli administrert. gitt. Deretter vil 0,03 ml adalimumab injiseres intravitrealt med en 30 gauge nål gjennom pars plana 3,5 mm fra limbus. Tjue minutter etter injeksjonen vil en paracentese bli utført i tilfelle det intraokulære trykket var større enn 25 mmHg eller hvis synsnervehodet ikke var tilstrekkelig perfusert. Ved slutten av prosedyren vil øynene være dekket av et plaster i én dag, hvoretter aktuelle antibiotika (Ciloxan) påføres 3 ganger per dag i 3 dager.

Potensielle risikoer Intravitreal adalimumab har aldri blitt prøvd, men som enhver intravitreal intervensjon består risikoen ved anti-VEGF-behandling av lokale komplikasjoner, inkludert endoftalmitt (0,16 % per injeksjon), netthinneløsning (0,08 % per injeksjon), katarakt (0,07 % per injeksjon) , subkonjunktival blødning hovedsakelig relatert til størrelsen på nålen som brukes, og uveitt (0,09 % per injeksjon). Systemisk administrering medfører risiko for systemiske bivirkninger, som ved adalimumab kan være alvorlige, slik som økt risiko for infeksjon, reaktivering av tuberkulose eller økt risiko for lymfom. Men fordi øyet er et selvstendig organ som er relativt isolert fra den systemiske sirkulasjonen av den tette blodretinale barrieren, er det ukjent hvor mye mengden av legemidlet som injiseres intravitrealt blir reabsorbert systemisk.

Post-injeksjonsoppfølging Pasienter vil bli undersøkt hver 3. uke for å måle BCVA sammen med spaltelampeundersøkelse av fremre segment, dilatert fundusundersøkelse, OCT, F.A og ERG. Hvis noen av pasientene utvikler en reduksjon i synsskarphet minst fem bokstaver av synet etter første injeksjon, vil han/hun bli overført til tradisjonell behandling med intravitreal avastin eller intravitreale steroider. Ellers, hvis synet er stabilt, vil pasientene fortsette behandlingen

Den totale oppfølgingsperioden for hver pasient vil være 6 uker.

Hovedresultat Vårt mål er å studere effektiviteten og den intraokulære sikkerheten til intravitreal adalimumab i behandlingen av refraktær CNV, DME eller uveitt og å sikre at det raskt begynner å virke. Hovedresultatmålet vil være andelen pasienter som mister færre enn 15 bokstaver (3 linjer) i BCVA-skår etter 6 uker sammenlignet med baseline. Sekundære endepunkter for synsskarphet etter 6 uker inkluderer 1) gjennomsnittlig endring fra baseline i BCVA-score; 2) andelen pasienter som får ≥15 bokstaver i BCVA; og 3) andelen pasienter med en Snellen synsstyrke på 20/70 eller dårligere sammenlignet med baseline. Andre sekundære endepunkter inkluderer effekten av adalimumab på den sentrale retinale tykkelsen (CRT) vurdert av OCT og på lesjonsstørrelsen vurdert av F.A.

Litteratur sitert 1-Intravitreal Adalimumab

1A- Manzano et al evaluerte den okulære toksisiteten av økende doser av intravitreous adalimumab (Humira) i kaninøye. Spaltelampebiomikroskopi og fundoskopi ble utført ved baseline, dag 1, 7 og 14 etter intravitreøs injeksjon. Økende doser av intravitrøs adalimumab i kaninøyne forårsaket ingen påvisbar funksjonell eller strukturell okulær toksisitet opp til en dose på 0,50 mg. Administrering av 1,0 mg i 0,1 ml var assosiert med en inflammatorisk reaksjon. (Manzano RP et al. Okulær toksisitet av intravitrøs adalimumab (Humira) hos kanin. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2008 Jun;246(6):907-11).

1B- Bruk av intravitreal etanercept, en annen TNF-antagonist hos mennesker, med forbedring av synet ved diabetisk makulaødem (Tsilimbaris MK, et al. Bruken av intravitreal etanercept ved diabetisk makulaødem Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Intravitreal administrasjon av antitumornekrosefaktormiddelet Infliximab for neovaskulær aldersrelatert makuladegenerasjon.Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP.Am J Ophthalmol. 9. februar 2009. [Epub foran trykk]