Интравитреальный адалимумаб при рефрактерной диабетической ретинопатии, хориоидальной неоваскуляризации или увеите: пилотное исследование (ADA01)

Резюме Цель: Нашей целью является исследование для определения эффективности и безопасности интравитреального введения адалимумаба у пациентов с активным увеитом, угрожающим зрению, диабетическим макулярным отеком (ДМО) и хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ), несмотря на стандартное лечение, и для обеспечения его безопасности при интравитреальном применении у людей и его быстрое начало действия.

Дизайн: пилотное исследование, нерандомизированное, открытое, одногрупповое, исследование безопасности.

Участники: 15 глаз с рефрактерной ХНВ, ДМО или увеитом будут интравитреально инъецированы адалимумабом с интервалом в 3 недели. Пациенты будут удовлетворять критериям включения и исключения, перечисленным в конце.

Методы. Первоначальное лечение будет состоять из интравитреальной инъекции адалимумаба (1,5 мг/0,03 мл) в глаза пациентов с рефрактерной ХНВ, ДМО или увеитом и с остротой зрения не выше 20/70. Пациенты будут наблюдаться каждые 3 недели в общей сложности 6 недель. У пациентов будет исходная острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), обследование с помощью щелевой лампы, исследование глазного дна с расширением глазного дна, когерентная томография глаза (ОКТ), флуоресцентная ангиография (ФА) и стандартная электроретинограмма (ЭРГ), а затем эти исследования будут повторяться при каждом посещении. . Если наблюдается стабилизация или улучшение остроты зрения, уменьшение отека на ОКТ и подтекание на Ф.А. после первой инъекции, то назначаются дальнейшие инъекции. Инъекция будет отложена, если у пациента разовьется острая системная инфекция, и будет сделана, когда она утихнет. При ухудшении остроты зрения после первой инъекции пациентов переводят на традиционное лечение интравитреальным Авастином или интравитреальными стероидами. Парный критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, корреляция Пирсона и дисперсионный анализ будут использоваться для анализа средней остроты зрения и центральной толщины сетчатки до и после лечения.

Основные показатели исхода: изучить реакцию на интравитреальное введение адалимумаба у пациентов с различной остротой зрения на исходном уровне, измеренную с точки зрения улучшения остроты зрения, уменьшения толщины центральной части сетчатки, уменьшения подтекания жидкости и уменьшения активного воспалительного увеита.

Заключение. Наша цель — изучить эффективность и интраокулярную безопасность интравитреального введения адалимумаба при лечении рефрактерной ХНВ, ДМО или увеита.

Предпосылки и значение Медиаторы воспаления участвуют в патогенезе диабетической ретинопатии, хориоидальной неоваскуляризации и увеите. Из-за склонности к потере зрения иммуносупрессивное лечение в виде системной и/или местной терапии часто требуется для лечения цистоидного макулярного отека вследствие заднего увеита, диабета или возрастной дегенерации желтого пятна. За последние несколько лет произошли изменения в лечении этих состояний с помощью иммуномодулирующих препаратов и новых внутриглазных систем доставки. После новой тенденции интравитреального кортикостероида и анти-VEGF новая волна так называемых модификаторов биологического ответа, преимущественно моноклональных антител, направленных против медиаторов воспаления или их рецепторов, а также некоторых цитокинов, представляет собой очень многообещающее поколение иммуномодулирующих агентов. Появляется все больше доказательств того, что эти биологические препараты могут превосходить по своему противовоспалительному потенциалу традиционные иммунодепрессанты. К сожалению, эти новые препараты пока очень дороги. Годовая стоимость для пациента с нормальным весом составляет около 20 000 долларов за адалимумаб или инфликсимаб. Поэтому они могут быть недоступны для всех в странах с плохо финансируемыми системами здравоохранения и для лиц с низким экономическим статусом.

Интравитреальные инъекции анти-VEGF и кортикостероидов в настоящее время являются стандартной терапией при множестве заболеваний сетчатки, таких как хориоидальная неоваскуляризация, диабетическая макулопатия, пролиферативная диабетическая ретинопатия и увеит. Однако многие пациенты реагируют лишь частично или у них развиваются осложнения, такие как вызванная кортикостероидами глаукома или катаракта. Таким образом, мы ищем новые безопасные методы лечения различных хориоретинальных расстройств, направленные на улучшение зрения.

Адалимумаб (Хумира) представляет собой генетически модифицированное антитело против провоспалительного цитокина, а именно фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α). Адалимумаб является первым представителем нового класса соединений антител против ФНО, разработанных для использования исключительно с человеческими последовательностями. Адалимумаб (ADA) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело Ig G1, вводимое самостоятельно подкожно (п/к), направленное против фактора некроза опухоли альфа (TNFα), которое будет использоваться интравитреально.

Мы не знаем, эффективны ли и безопасны ли инъекции адалимумаба в глаза для большинства людей. Мы проводим это пилотное исследование, чтобы определить его эффективность и безопасность у пациентов с активным зрением, угрожающим увеитом, несмотря на стандартную иммуносупрессивную терапию.

В отличие от инфликсимаба, адалимумаб не содержит нечеловеческих последовательностей, что делает его неотличимым по структуре и функциям от встречающегося в природе человеческого IgG1. В отличие от инфликсимаба аллергические реакции на адалимумаб возникают редко.

Адалимумаб подкожно в настоящее время используется для лечения системных воспалительных состояний и воспалительных заболеваний глаз с относительно благоприятным профилем безопасности. Однако системное введение сопряжено с риском системных побочных эффектов, которые в случае адалимумаба могут быть тяжелыми, такими как повышенный риск инфекции, реактивация туберкулеза или повышенный риск развития лимфомы.

Интравитреальная инъекция адалимумаба. Глаз, подлежащий лечению, будет обработан 5% раствором повидон-йода, после чего 1% лидокаин будет введен в виде субконъюнктивальной инъекции примерно на 3-4 мм от лимба, чтобы сформировать небольшой пузырь, в который будет вводиться интравитреальная инъекция. данный. После этого 0,03 мл адалимумаба вводят интравитреально с помощью иглы 30 калибра через плоскую часть на расстоянии 3,5 мм от лимба. Через двадцать минут после инъекции проводят парацентез, если внутриглазное давление превысит 25 мм рт. ст. или если головка зрительного нерва недостаточно перфузирована. К концу процедуры глаза будут закрыты повязкой на один день, после чего будут применяться местные антибиотики (Цилоксан) 3 раза в день в течение 3 дней.

Потенциальные риски Интравитреальное введение адалимумаба никогда не применялось, но, как и при любом интравитреальном вмешательстве, риски терапии анти-VEGF состоят из местных осложнений, включая эндофтальмит (0,16% на инъекцию), отслойку сетчатки (0,08% на инъекцию), катаракту (0,07% на инъекцию). , субконъюнктивальное кровоизлияние, в основном связанное с размером используемой иглы, и увеит (0,09% на инъекцию). Системное введение сопряжено с риском системных побочных эффектов, которые в случае адалимумаба могут быть тяжелыми, такими как повышенный риск инфекции, реактивация туберкулеза или повышенный риск развития лимфомы. Однако, поскольку глаз является автономным органом, относительно изолированным от системного кровообращения плотным гематоэнцефалическим барьером, неизвестно, насколько количество препарата, введенного интравитреально, реабсорбируется системно.

Постинъекционное наблюдение Пациентов будут осматривать каждые 3 недели для измерения МКОЗ наряду с исследованием переднего отрезка глаза с помощью щелевой лампы, исследованием глазного дна в расширенном состоянии, ОКТ, ФА и ЭРГ. Если у кого-либо из пациентов после первой инъекции разовьется снижение остроты зрения не менее чем на пять букв, его переведут на традиционное лечение интравитреальным авастином или интравитреальными стероидами. В противном случае, если зрение стабильно, пациенты продолжат лечение.

Общий период наблюдения за каждым пациентом составит 6 недель.

Основной результат Нашей целью является изучение эффективности и внутриглазной безопасности интравитреального адалимумаба при лечении рефрактерных ХНВ, ДМО или увеита и обеспечение его быстрого начала действия. Основным критерием результата будет доля пациентов, потерявших менее 15 букв (3 строки) в шкале BCVA через 6 недель по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки остроты зрения через 6 недель включают 1) среднее изменение показателя BCVA по сравнению с исходным уровнем; 2) доля пациентов, у которых МКОЗ набирает ≥15 букв; и 3) доля пациентов с остротой зрения по Снеллену 20/70 или хуже по сравнению с исходным уровнем. Другие вторичные конечные точки включают влияние адалимумаба на центральную толщину сетчатки (ЦРТ) по оценке ОКТ и на размер поражения по оценке Ф.А.

Цитированная литература 1-Интравитреальный адалимумаб

1A- Manzano et al оценили глазную токсичность растущих доз интравитреального введения адалимумаба (Humira) в глазу кролика. Биомикроскопию с помощью щелевой лампы и исследование глазного дна проводили исходно, на 1, 7 и 14 день после инъекции в стекловидное тело. Возрастающие дозы интравитреального введения адалимумаба в глаза кроликов не вызывали заметной функциональной или структурной глазной токсичности вплоть до дозы 0,50 мг. Введение 1,0 мг в 0,1 мл ассоциировалось с воспалительной реакцией. (Manzano RP et al. Окулярная токсичность интравитреального введения адалимумаба (Humira) у кроликов. Graefes Arch Clin Exp Офтальмол. 2008 г., июнь; 246(6):907-11).

1B- Использование интравитреального этанерцепта, другого антагониста TNF у людей, с улучшением зрения при диабетическом макулярном отеке (Tsilimbaris MK, et al. Использование этанерцепта в стекловидном теле при диабетическом макулярном отеке Semin Ophthalmol 2007 Apr-Jun;22(2):75-9).

1C-Интравитреальное введение агента против фактора некроза опухоли инфликсимаба при неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. 9 февраля 2009 г. [Epub перед печатью]