Adalimumab podawany doszklistkowo w opornej na leczenie retinopatii cukrzycowej, neowaskularyzacji naczyniówkowej lub zapaleniu błony naczyniowej oka: badanie pilotażowe (ADA01)

Streszczenie Cel: Naszym celem jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa adalimumabu podawanego doszklistkowo u pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym widzeniu, cukrzycowym obrzękiem plamki (DME) i neowaskularyzacją naczyniówkową (CNV) pomimo standardowego leczenia oraz zapewnienie bezpieczeństwa jego stosowania doszklistkowego u ludzi i jego szybki początek działania.

Projekt: badanie pilotażowe, nierandomizowane, otwarte, przydzielone do jednej grupy, badanie bezpieczeństwa.

Uczestnicy: 15 oczu z oporną na leczenie CNV, DME lub zapaleniem błony naczyniowej oka otrzyma doszklistkowe wstrzyknięcie adalimumabu w odstępie 3 tygodni. Pacjenci będą spełniać kryteria włączenia i wyłączenia wymienione na końcu.

Metody: Leczenie początkowe będzie polegało na wstrzyknięciu adalimumabu do ciała szklistego (1,5 mg/ 0,03 ml) do oczu pacjentów z oporną na leczenie CNV, DME lub zapaleniem błony naczyniowej oka oraz z ostrością wzroku mniejszą lub równą 20/70. Pacjenci będą obserwowani co 3 tygodnie przez łącznie 6 tygodni. Pacjenci będą mieli wyjściową najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA), badanie lampą szczelinową, badanie rozszerzonego dna oka, koherentną tomografię oka (OCT), angiografię fluoresceinową (F.A) i standardowy elektroretinogram (ERG), a następnie badania te będą powtarzane podczas każdej wizyty . Jeśli po pierwszym wstrzyknięciu nastąpi stabilizacja lub poprawa ostrości wzroku, zmniejszenie obrzęku w OCT i wycieku w F.A, wówczas zostaną podane kolejne iniekcje. Wstrzyknięcie zostanie opóźnione, jeśli u pacjenta rozwinie się ostra infekcja ogólnoustrojowa i zostanie podane, gdy ustąpi. W przypadku pogorszenia ostrości wzroku po pierwszym wstrzyknięciu, pacjenci zostaną przeniesieni do tradycyjnego leczenia doszklistkowego Avastinu lub doszklistkowych sterydów. Test t-Studenta, test Chi-kwadrat, korelacja Pearsona i ANOVA dla sparowanych próbek zostaną użyte do analizy średniej ostrości wzroku i grubości centralnej siatkówki przed i po leczeniu.

Główne parametry oceny wyników: zbadanie odpowiedzi na doszklistkowe wstrzyknięcie adalimumabu u pacjentów z różną wyjściową ostrością wzroku mierzoną w zakresie poprawy ostrości wzroku, skurczu centralnej grubości siatkówki, zmniejszenia wycieku płynu i zmniejszenia czynnego zapalenia błony naczyniowej oka.

Wniosek: Naszym celem jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa wewnątrzgałkowego adalimumabu podawanego do ciała szklistego w leczeniu opornej na leczenie CNV, DME lub zapalenia błony naczyniowej oka.

Tło i znaczenie Mediatory zapalne biorą udział w patogenezie retinopatii cukrzycowej, neowaskularyzacji naczyniówkowej i zapalenia błony naczyniowej oka. Ze względu na skłonność do utraty wzroku leczenie immunosupresyjne w postaci terapii ogólnoustrojowej i/lub miejscowej jest często wymagane w leczeniu torbielowatego obrzęku plamki spowodowanego zapaleniem tylnego odcinka błony naczyniowej, cukrzycą lub zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem. W ciągu ostatnich kilku lat nastąpiły zmiany w postępowaniu w tych stanach, za sprawą środków immunomodulujących i nowych systemów dostarczania do oka. Po nowym trendzie podawania kortykosteroidów doszklistkowych i anty-VEGF, nowa fala tzw. modyfikatorów odpowiedzi biologicznej, głównie przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko mediatorom stanu zapalnego lub ich receptorom, ale także niektórych cytokin, stanowi bardzo obiecującą generację czynników immunomodulujących. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że te leki biologiczne mogą być lepsze pod względem ich potencjału przeciwzapalnego niż konwencjonalne terapie immunosupresyjne. Niestety, te nowe leki są jak dotąd bardzo drogie. Roczny koszt dla pacjenta o normalnej wadze wynosi około 20 000 dolarów za Adalimumab lub Infliximab. Dlatego mogą nie być powszechnie dostępne w krajach o słabo finansowanych systemach opieki zdrowotnej i dla osób o niskim statusie ekonomicznym.

Doszklistkowe iniekcje anty-VEGF i kortykosteroidów są obecnie standardową terapią w wielu chorobach siatkówki, takich jak neowaskularyzacja naczyniówkowa, makulopatia cukrzycowa, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa i zapalenie błony naczyniowej oka. Jednak wielu pacjentów reaguje tylko częściowo lub rozwijają się powikłania, takie jak jaskra lub zaćma wywołana kortykosteroidami. W związku z tym poszukujemy nowych, bezpiecznych terapii różnych zaburzeń naczyniówkowo-siatkówkowych mających na celu poprawę widzenia.

Adalimumab (Humira) jest genetycznie zmodyfikowanym przeciwciałem przeciwko cytokinie prozapalnej, mianowicie czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNF-α). Adalimumab jest pierwszym przedstawicielem nowej klasy przeciwciał TNF opracowanych tak, aby zawierały wyłącznie ludzkie sekwencje. Adalimumab (ADA) jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym Ig G1 do samodzielnego podawania podskórnego skierowanym przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNFα), które będzie podawane doszklistkowo.

Nie wiemy, czy zastrzyki adalimumabu do oka są skuteczne i bezpieczne u większości osób. Przeprowadzamy to badanie pilotażowe w celu określenia jego skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z aktywnym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym widzeniu pomimo standardowej terapii immunosupresyjnej.

W przeciwieństwie do infliksymabu, adalimumab nie zawiera sekwencji innych niż ludzkie, co czyni go nie do odróżnienia pod względem struktury i funkcji od naturalnie występującej ludzkiej IgG1. W przeciwieństwie do infliksymabu, reakcje alergiczne na adalimumab wydają się rzadkie.

Podskórny adalimumab jest obecnie stosowany w leczeniu ogólnoustrojowych stanów zapalnych i chorób zapalnych oka ze stosunkowo korzystnym profilem bezpieczeństwa. Jednak podawanie ogólnoustrojowe niesie ze sobą ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które w przypadku adalimumabu mogą być ciężkie, takie jak zwiększone ryzyko infekcji, reaktywacji gruźlicy czy zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka.

Wstrzyknięcie adalimumabu do ciała szklistego Oko, które ma być leczone, zostanie przygotowane z 5% roztworem powidonu jodu, po czym zostanie podana 1% lidokaina we wstrzyknięciu podspojówkowym około 3 do 4 mm od rąbka, aby utworzyć mały pęcherzyk w miejscu wstrzyknięcia do ciała szklistego. dany. Następnie 0,03 ml adalimumabu zostanie wstrzyknięte do ciała szklistego za pomocą igły o rozmiarze 30 G przez część płaską 3,5 mm od rąbka. Dwadzieścia minut po wstrzyknięciu zostanie przeprowadzona paracenteza, jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe było większe niż 25 mmHg lub jeśli głowa nerwu wzrokowego nie była odpowiednio ukrwiona. Pod koniec zabiegu oczy zostaną zasłonięte plastrem na jeden dzień, po czym zostaną zastosowane miejscowe antybiotyki (Ciloxan) 3 razy dziennie przez 3 dni.

Potencjalne ryzyko Adalimumab do ciała szklistego nigdy nie był wypróbowany, ale jak każda interwencja do ciała szklistego, ryzyko terapii anty-VEGF obejmuje powikłania miejscowe, w tym zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,16% na wstrzyknięcie), odwarstwienie siatkówki (0,08% na wstrzyknięcie), zaćmę (0,07% na wstrzyknięcie) , krwotok podspojówkowy związany głównie z rozmiarem użytej igły oraz zapalenie błony naczyniowej oka (0,09% na wstrzyknięcie). Podawanie ogólnoustrojowe niesie ze sobą ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych, które w przypadku adalimumabu mogą być ciężkie, takie jak zwiększone ryzyko infekcji, reaktywacji gruźlicy czy zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka. Jednakże, ponieważ oko jest niezależnym narządem względnie odizolowanym od krążenia ogólnoustrojowego przez szczelną barierę siatkówkową z krwią, nie wiadomo, jaka ilość leku wstrzyknięta doszklistkowo zostaje ponownie wchłonięta ogólnoustrojowo.

Kontrola po wstrzyknięciu Pacjenci będą badani co 3 tygodnie w celu pomiaru BCVA wraz z badaniem przedniego odcinka w lampie szczelinowej, badaniem poszerzonego dna oka, OCT, F.A i ERG. Jeśli u któregoś z pacjentów po pierwszej iniekcji wystąpi pogorszenie ostrości wzroku o co najmniej pięć liter, zostanie on przesunięty na tradycyjne leczenie avastinem doszklistkowym lub sterydami doszklistkowymi. W przeciwnym razie, jeśli wzrok jest stabilny, pacjenci będą kontynuować leczenie

Całkowity okres obserwacji każdego pacjenta wyniesie 6 tygodni.

Główny wynik Naszym celem jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa wewnątrzgałkowego adalimumabu podawanego do ciała szklistego w leczeniu opornej na leczenie CNV, DME lub zapalenia błony naczyniowej oka oraz zapewnienie szybkiego początku działania. Główną miarą wyniku będzie odsetek pacjentów, którzy stracili mniej niż 15 liter (3 linie) w wyniku BCVA po 6 tygodniach w porównaniu z wartością wyjściową. Drugorzędowe punkty końcowe ostrości wzroku po 6 tygodniach obejmują 1) średnią zmianę wyniku BCVA w stosunku do wartości początkowej; 2) odsetek pacjentów, którzy uzyskali ≥15 liter w BCVA; oraz 3) odsetek pacjentów z ostrością wzroku Snellena 20/70 lub gorszą w porównaniu z wartością wyjściową. Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmują wpływ adalimumabu na grubość centralnej siatkówki (CRT) ocenianą metodą OCT oraz na wielkość zmiany ocenianą metodą F.A.

Cytowana literatura 1-Adalimumab do ciała szklistego

1A- Manzano i wsp. ocenili toksyczność oczną zwiększających się dawek adalimumabu podawanego do ciała szklistego (Humira) w oku królika. Biomikroskopię w lampie szczelinowej i badanie dna oka przeprowadzono na początku badania, w dniach 1, 7 i 14 po wstrzyknięciu do ciała szklistego. Rosnące dawki adalimumabu podawanego doszklistkowo do oczu królików nie powodowały wykrywalnej czynnościowej ani strukturalnej toksyczności dla oka do dawki 0,50 mg. Podanie 1,0 mg w 0,1 ml wiązało się z wystąpieniem reakcji zapalnej. (Manzano RP i wsp. Toksyczność oczna adalimumabu podawanego doszklistkowo (Humira) u królików. Graefes Arch Clin Exp Oftalmol. Czerwiec 2008;246(6):907-11).

1B- Zastosowanie do ciała szklistego etanerceptu, innego antagonisty TNF u ludzi, z poprawą widzenia w cukrzycowym obrzęku plamki żółtej (Tsilimbaris MK i in. Zastosowanie doszklistkowego etanerceptu w cukrzycowym obrzęku plamki Semin Ophthalmol 2007 kwiecień-czerwiec;22(2):75-9).

1C-Doszklistkowe podawanie czynnika przeciwnowotworowego infliksymabu w leczeniu zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP. Am J Ophthalmol. 9 lutego 2009. [Epub przed drukiem]