血液がんまたは骨髄不全疾患患者の治療におけるリン酸フルダラビン、メルファラン、全身照射、ドナー幹細胞移植

包含基準:

• 組織学的に記録された血液悪性腫瘍または骨髄障害の診断

• 骨髄不全疾患およびその他の非悪性血液疾患または免疫疾患：

  • 後天性骨髄不全障害には、再生不良性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) が含まれます。

    • 一次同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、重度の再生不良性貧血の選択された患者に適しています。ただし、再生不良性貧血の患者は、完全に一致するドナーが利用できない場合、カルシニューリン阻害剤と抗胸腺細胞グロブリン（ATG）による標準的な免疫抑制療法の少なくとも1サイクルに失敗している必要があります
    • PNHの患者は、PNHに関連する血栓症の病歴が必要です

  • 遺伝性骨髄不全障害には、ファンコニー貧血または関連する染色体切断症候群、先天性角化異常症、ダイヤモンド-ブラックファン貧血、シュワックマン-ダイヤモンド症候群、コストマン症候群、先天性巨核球性血小板減少症が含まれます。

    • ファンコニ貧血または関連する染色体切断症候群：該当する場合、ジエポキシブタン（DEB）またはマイトマイシンCを使用した陽性の染色体切断分析
    • 角化異常症: 診断は、常染色体優性先天性角化異常症におけるテロメラーゼ逆転写酵素 (TERC) 遺伝子変異または Xlinked DKC1 遺伝子変異のいずれかを使用してサポートされます

  • -移植を必要とするその他の非悪性血液疾患または免疫疾患

    • -量的または質的先天性血小板障害（先天性無核球減少症、橈骨不在症候群、グランツマン血小板無力症を含むがこれらに限定されない）
    • -量的または質的先天性好中球障害（慢性肉芽腫症、先天性好中球減少症を含むがこれらに限定されない）
    • 先天性原発性免疫不全症（重症複合免疫不全症候群、ウィスコット・アルドリック症候群、CD40リガンド欠損症、T細胞欠損症を含むがこれらに限定されない）

• 急性白血病：

  • 被験者は、従来の骨髄破壊的移植に不適格でなければなりません。
  • 少なくとも1つの標準的な併用化学療法レジメン後の抵抗性または再発性疾患、または再発のリスクが高い最初の寛解患者または再発のリスクが高い最初の寛解患者：
  • 急性骨髄性白血病 (AML) - 先行する骨髄異形成症候群、続発性 AML、高リスクの細胞遺伝学的異常、または高リスクの分子的特徴を伴う正常な細胞遺伝学 (例: Flt3-ITD変異、混合系統白血病[MLL]、野生型NPM1);
  • 急性リンパ性白血病 (ALL) - 高リスクまたは標準リスクの ALL

• 慢性骨髄性白血病 (CML):

  • -慢性期（イマチニブおよび/または他のチロシンキナーゼ阻害剤に不耐性または非反応性）、従来の骨髄破壊的移植に不適格な第2慢性期または加速期

• 骨髄増殖性および骨髄異形成症候群 (MDS):

  • 中程度から高リスクの特徴を伴う骨髄線維症（脾臓摘出を伴う/伴わない）
  • 標準治療に反応しない進行性真性多血症
  • -国際前立腺症状スコア（IPSS）スコアがInt-2以上のMDS
  • IPSS スコアが Int-1 以下で、重度の好中球減少症や血小板減少症などの重篤な臨床的特徴、または 7 モノソミーなどの高リスクの染色体異常を伴う MDS
  • IPSS スコアを使用した二次超並列シグネチャ シーケンス (MPSS)
  • 慢性骨髄性白血病

• リンパ増殖性疾患：

  • -慢性リンパ性白血病（CLL）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（NHL）（再発性または持続性）フルダラビン不応性または従来の治療コース間の完全奏効（CR）の期間が6か月未満
  • 多発性骨髄腫、自家幹細胞移植後の進行性疾患または計画されたタンデム（以前の自家幹細胞移植後の同種移植）
  • ワルデンシュトレームスマクログロブリン血症（1つの標準レジメンの失敗）
  • 高悪性度NHLおよびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）
  • -従来の骨髄破壊的HSCTに適格でない、または自家HSCTに失敗した
  • 初回寛解リンパ芽球性リンパ腫、または小細胞型非劈開細胞リンパ腫またはマントル細胞リンパ腫

• ホジキン病:

  • 一次治療後の再発または難治性
  • 自家移植に失敗したか、適格ではなかった
• 以前の自家移植の失敗
• -血液および骨髄移植の場合は3歳以上75歳未満、臍帯血移植の場合は3歳以上60歳未満
• コントロールされていない重大な精神疾患がないこと
• -非黒色腫皮膚がん以外の付随する活動性悪性腫瘍はありません
• 妊娠していない、授乳していない女性（生殖能力のある女性または男性は、効果的な避妊手段を使用することに同意する必要があります）
• -患者は以前に自家骨髄移植（BMT）または以前に骨髄破壊的同種BMTを受けた可能性があります（少なくとも60日が経過しています）
• -以前の化学療法、放射線治療、および/または手術から少なくとも2週間
• インフォームドコンセント
• DONOR: 許容される HLA マッチング: 関連ドナー - HLA A、B、または DRB 1 での単一抗原ミスマッチ;血縁関係のないドナー - HLA A、B、または C での単一の抗原ミスマッチ、+/- A、B、C、または DRB1 での追加の単一対立遺伝子レベルのミスマッチ。臍帯血 >= 6 つの抗原のうち 4 つが HLA A、B、DRB で一致する 1)
• ドナー: 4 つの最も有益な HLA 遺伝子座での互換性: A、B、C、および DRB1 は、GVHD のリスクを減らし、移植の結果を成功させるために重要です。 A、B、C、および DRB1 遺伝子座は、8 つの可能な対立遺伝子 (各親から継承されるハプロタイプ) を含みます。 1 つの追加遺伝子座、HLA-DQ もタイプされ、ハプロタイプを確認し、適合するドナーの検索を支援します。ただし、DQ でのミスマッチが有害な結果と関連することは示されていません。高解像度の分子タイピング (対立遺伝子レベルで) は、現在、血縁関係のないドナー検索の標準治療であり、検索戦略をより洗練することができます。
• DONOR: 一致した関連ドナー: A、B、または家族からの DR 移植における単一の抗原不一致は、GVHD のリスクが高いことに関連していますが、これらの 3 つの領域での完全な同一性と比較した場合、全生存率は同様です。関連するドナー/レシピエントのペアは、6 つの HLA 抗原 (A、B、DRBl) のうち 5 つで一致する必要があります。
• DONOR: 非血縁ドナー: 非血縁ドナー移植の患者を評価する場合、GVHD のリスクを最小限に抑えるため、より高度なマッチングが優先されます。 A、B、C、DRB1、および DQ 遺伝子座は、10 の可能な対立遺伝子を含み、すべての無関係な移植に対して定期的に型付けされます。適合しない移植ではTRMのリスクが高いため、RITはリスクを軽減するための最良の方法であることがよくあります。全米骨髄ドナー プログラムからの進化するデータにより、対立遺伝子または抗原レベルでのドナーとレシピエントの HLA ミスマッチのリスクを推定できるようになりました。 HLAミスマッチによる高いリスクは、移植医による臨床的緊急性と患者のリスクに関して慎重に評価する必要があります。 DQ での抗原レベルの不一致は、移植の結果にとって重要ではなく、このプロトコルの目的でのドナーの選択に関しては無視されます。一致する要件は、HLA A、B、C、および DRB1 を含む 8 つの遺伝子座に限定されます。このプロトコルの目的のために、追加の単一対立遺伝子レベルのミスマッチの有無にかかわらず、HLA A、B、または C での単一の抗原ミスマッチは、任意の血縁関係のないドナー (血液または骨髄) のこのプロトコルに参加する場合があります。患者はDRB1で少なくとも抗原レベルが一致している必要があります
• ドナー: 患者の家族に 6 つの HLA 抗原 (A、B、DRB1) のうち 5 つに一致する適切なドナーがなく、血縁関係のない適切なドナーが特定されていない場合、または緊急の理由で、患者は臍帯血移植の候補と見なすことができます。臍帯血ドナーは、HLA A、B、DRB1 抗原で 6 つのうち 4 つ以上の抗原が一致すると識別されます。臍帯血製剤は、最低 2 x 10^7 の有核細胞/kg を提供する必要があり、HIV および A 型肝炎、バンド C の検査は陰性であり、無菌アッセイでは増殖が見られません。臍帯血製品は、National Marrow Donor Program、American Registry、Bone Marrow Donor Worldwide、またはその他の確立されたレジストリを通じて検索され、N.Y 胎盤臍帯血バンク、セントルイス臍帯血バンク、または任意の場所に保管されます。確立され、登録された国際血液および骨髄銀行の
• 提供者: 提供者は健康で、州および連邦の規制に従って、すべての感染症アッセイで非反応性の検査結果を持っている必要があります。肝炎および/または梅毒の血清陽性をスクリーニングするドナーは、感染症の相談によってクリアする必要があります
• ドナー: ドナーは、心肺、腎臓、内分泌、肝臓、または精神疾患を制御されていないため、寄付を危険にさらすことはできません。
• ドナー：ドナーは、末梢血幹細胞採取または骨髄採取についてインフォームドコンセントを与えることができなければなりません
• DONOR: 同系ドナーは対象外です
• ドナー: 末梢静脈へのアクセスが不十分なドナーは、幹細胞アフェレーシスのために中心静脈ラインの留置が必要になる場合があります

除外基準:

• コントロール不良の中枢神経系（CNS）疾患（血液悪性腫瘍用）
• カルノフスキー (成人) またはランスキー (=< 16 歳) パフォーマンス ステータス =< 50%
• 一酸化炭素 (DLCO) に対する肺の拡散能が 40% 未満で、予測され、ヘモグロビン (Hb) および/または肺胞換気で補正されている
• 心臓: 左室駆出率が 40% 未満
• ビリルビン >= 正常値の上限の 3 倍
• 肝臓のアルカリホスファターゼ >= 正常値の上限の 3 倍
• -血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）または血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）>=正常の上限の3倍
• 子供のクラス B および C の肝不全
• -成人用の修正Cockcroft-Gault式または小児科用のSchwartz式による計算されたクレアチニンクリアランス<40 cc /分

• 以下のようなさまざまな臓器への以前の放射線療法で最大許容線量（2Gy分割または同等の量）を受けた患者：

  • 縦隔 40 Gy
  • 心臓（任意の容量） 36 Gy
  • 肺全体 12 Gy
  • 小腸（容量問わず） 46 Gy
  • 腎臓 12 Gy
  • 肝臓全体 20 Gy
  • 脊髄（ボリューム問わず） 36 Gy
  • 全脳 30 Gy 以前に少量の肺、肝臓、および脳に許容線量を超える放射線を受けた患者の登録は、研究に関する放射線腫瘍医の裁量によって決定されます
• -制御されていない真性糖尿病、心血管疾患、活動性の深刻な感染症、またはその他の状態で、担当医の意見では、このプロトコルは患者にとって不当に危険です
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性
• -担当医の意見では、正式な心理社会的スクリーニングに基づく同種造血幹細胞移植の制限に従う可能性が低い患者
• -妊娠検査が陽性で出産の可能性のある女性