Fludarabinfosfat, Melfalan, Helkroppsstrålning, Donatorstamcellstransplantation vid behandling av patienter med hematologisk cancer eller benmärgssvikt

Inklusionskriterier:

• Diagnos av en histologisk dokumenterad hematologisk malignitet eller märgstörning

• Störningar i benmärgssvikt och andra icke-maligna hematologiska eller immunologiska störningar:

  • Förvärvad benmärgssvikt inkluderar aplastisk anemi, paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH):

    • Primär allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är lämplig för utvalda patienter med svår aplastisk anemi; dock måste patienter med aplastisk anemi ha misslyckats med minst en cykel av standard immunsuppressiv behandling med kalcineurin-hämmare plus antitymocytglobulin (ATG) om en fullständigt matchad donator inte är tillgänglig
    • Patienter med PNH måste ha en historia av trombos relaterad till PNH

  • Ärftliga sjukdomar i benmärgssvikt inkluderar Fanconi-anemi eller relaterat kromosombrottssyndrom dyseratosis congenita, Diamond-Blackfan-anemi, Shwachman-Diamonds syndrom, Kostmanns syndrom, medfödd amegakaryocytisk trombocytopeni:

    • Fanconi-anemi eller relaterat kromosombrottssyndrom: positiv kromosombrottsanalys med diepoxibutan (DEB) eller mitomycin C om tillämpligt
    • Dyskeratosis: diagnos stöds genom att använda antingen telomeras omvänt transkriptas (TERC) genmutation i autosomal dominant Dyskeratosis Congenita eller Xlinked DKC1 genmutation

  • Andra icke-maligna hematologiska eller immunologiska störningar som kräver transplantation

    • Kvantitativa eller kvalitativa medfödda blodplättsrubbningar (inklusive men inte begränsat till medfödd amegakaryocytopeni, absent-radii-syndrom, Glanzmanns trombasteni)
    • Kvantitativa eller kvalitativa medfödda neutrofila störningar (inklusive men inte begränsat till kronisk granulomatös sjukdom, medfödd neutropeni)
    • Medfödda primära immunbrister (inklusive men inte begränsat till allvarligt kombinerat immunbristsyndrom, Wiskott-Aldricks syndrom, CD40-ligandbrist, T-cellsbrist)

• Akut leukemi:

  • Försökspersoner måste vara olämpliga för konventionell myeloablativ transplantation;
  • Resistent eller återkommande sjukdom efter minst en standardkombination av kemoterapi eller första remission patienter med hög risk för återfall ELLER Första remission patienter med hög risk för återfall:
  • Akut myeloid leukemi (AML) - föregångare till myelodysplastiskt syndrom, sekundär AML, högrisk cytogenetiska abnormiteter eller normal cytogenetik med högriskmolekylära egenskaper (t. Flt3-ITD mutation, blandad härstamning leukemi [MLL], vildtyp NPM1);
  • Akut lymfatisk leukemi (ALL) - hög eller standardrisk ALL

• Kronisk myeloid leukemi (KML):

  • Kronisk fas (intolerant eller svarar inte på imatinib och/eller andra tyrosinkinashämmare), andra kroniska fasen eller accelererad fas som inte är lämpliga för konventionell myeloablativ transplantation

• Myeloproliferativa och myelodysplastiska syndrom (MDS):

  • Myelofibros (med/utan splenektomi) med intermediära till högriskegenskaper
  • Avancerad polycytemia vera svarar inte på standardbehandling
  • MDS med ett internationellt prostatasymtompoäng (IPSS) på Int-2 eller högre
  • MDS med lägre IPSS-poäng Int-1 eller lägre med allvarliga kliniska egenskaper som svår neutropeni eller trombocytopeni eller högriskkromosomavvikelser som monosomi 7
  • Sekundär massivt parallell signatursekvensering (MPSS) med alla IPSS-poäng
  • Kronisk myelomoncytisk leukemi

• Lymfoproliferativ sjukdom:

  • Kronisk lymfatisk leukemi (KLL), låggradigt icke-Hodgkin-lymfom (NHL) (återkommande eller ihållande) fludarabin refraktär eller med mindre än 6 månaders varaktighet av fullständigt svar (CR) mellan kurerna av konventionell terapi
  • Multipelt myelom, progressiv sjukdom efter autolog stamcellstransplantation eller som planerat tandem (allogen transplantation efter tidigare autolog stamcellstransplantation)
  • Waldenströms makroglobulinemi (misslyckades med en standardregim)
  • Höggradigt NHL och diffust stort B-cellslymfom (DLBCL)
  • Inte kvalificerad för konventionell myeloablativ HSCT ELLER misslyckad autolog HSCT
  • Lymfom för första remission, eller små, icke-klyvda celllymfom eller mantelcellslymfom

• Hodgkins sjukdom:

  • Återfall eller refraktär efter frontlinjebehandling
  • Misslyckades eller var inte kvalificerad för autolog transplantation
• Misslyckades tidigare autotransplantation
• Ålder >= 3 och =< 75 år för blod- och benmärgstransplantationer och ålder >= 3, < 60 år för navelsträngsblodtransplantationer
• Ingen allvarlig okontrollerad psykiatrisk sjukdom
• Ingen samtidig aktiv malignitet förutom icke-melanom hudcancer
• Icke-gravida och icke ammande kvinnor (kvinnor eller män med reproduktionspotential bör gå med på att använda ett effektivt medel för preventivmedel)
• Patienter kan ha fått tidigare autolog benmärgstransplantation (BMT) eller tidigare myeloablativ allogen BMT (minst 60 dagar har förflutit)
• Minst 2 veckor sedan tidigare kemoterapi, strålbehandling och/eller operation
• Informerat samtycke
• GIVARE: Tillåten HLA-matchning: Besläktade donatorer - enstaka antigenfelmatchning vid HLA A, B eller DRB 1; obesläktade donatorer - en enstaka antigenfelmatchning vid HLA A, B eller C, +/- ytterligare felparning på enkel allelnivå vid A, B, C eller DRB1; navelsträngsblod >= 4 av 6 antigen matchar vid HLA A, B, DRB1)
• GIVARE: Kompatibilitet vid de fyra mest informativa HLA-ställena: A, B, C och DRB1 är viktiga för att minska risken för GVHD och framgångsrika transplantationsresultat; A-, B-, C- och DRB1-loci innefattar 8 möjliga alleler (en haplotyp ärvs från varje förälder); ytterligare ett lokus, HLA-DQ, skrivs också för att fastställa haplotyper och hjälpa till i sökandet efter en kompatibel donator; dock har missmatchning vid DQ inte visats vara associerad med negativa resultat; molekylär typning med hög upplösning (på allelnivå) är nu standarden för vård av icke-relaterade donatorsökningar och möjliggör en större förfining av sökstrategin
• GIVARE: Matchad relaterad donator: en enstaka antigenfelmatchning vid A, B eller DR-transplantationen från en familjemedlem är associerad med en högre risk för GVHD men liknande total överlevnad jämfört med full identitet i dessa 3 regioner; relaterade donator-/mottagarepar måste matchas vid 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRBl)
• GIVARE: Icke-närstående donator: vid utvärdering av patienter för obesläktad donatortransplantation är en högre grad av matchning att föredra för att minimera risken för GVHD; A-, B-, C-, DRB1- och DQ-loci, innefattande 10 möjliga alleler, kommer att typas rutinmässigt för alla icke-relaterade transplantationer; med tanke på den högre risken för TRM vid felaktiga transplantationer är RIT ofta det bästa sättet att minska risken; utvecklande data från National Marrow Donor Program gör det nu möjligt att uppskatta riskerna för HLA-felmatchning mellan donator och mottagare på allel- eller antigennivå; den högre risken från HLA-felmatchning måste noggrant bedömas med avseende på den kliniska angelägenheten och patientens risk av transplantationsläkaren; antigennivåfelmatchningar vid DQ är oviktiga för transplantationsresultat och ignoreras med avseende på donatorselektion för detta protokolls syften, med matchningskrav begränsade till de 8 loci som involverar HLA A, B, C och DRB1; för detta protokolls syfte kan en enstaka antigenfelmatchning vid HLA A, B eller C, med eller utan ytterligare enstaka allelnivåfelmatchning, delta i detta protokoll för frivilliga icke-relaterade donatorer (blod eller märg); patienter måste vara minst antigennivåmatchade vid DRB1
• GIVARE: Om en patient inte har någon lämplig familjegivare matchad för 5 av 6 HLA-antigener (A, B, DRB1) och ingen lämplig obesläktad givare identifieras eller av brådskande skäl kan patienten anses vara en kandidat för navelsträngsblodtransplantation, förutsatt att en navelsträngsblodgivare identifieras med en >= 4 av 6 antigenmatchning vid HLA A, B, DRB1-antigener; navelsträngsblodprodukten måste ge minst 2 x 10^7 kärnförsedda celler/kg, test negativt för HIV och Hepatit A, Band C, och sterilitetsanalyser har ingen tillväxt; navelsträngsblodprodukterna finns genom National Marrow Donor Program, American Registry eller Bone Marrow Donor Worldwide eller andra etablerade register, och kan lagras i N.Y Placental Cord Blood Bank, St. Louis Cord Blood Blood Bank eller någon annan av de etablerade, registrerade internationella blod- och märgbankerna
• GIVARE: Givaren måste vara frisk och ha icke-reaktiva testresultat för alla infektionssjukdomsanalyser som krävs av statliga och federala bestämmelser; donatorer som screenar seropositiva för hepatit och/eller syfilis måste rensas genom konsultation med infektionssjukdomar
• GIVARE: Donatorn får inte ha någon okontrollerad kardiopulmonell, njur-, endokrin-, lever- eller psykiatrisk sjukdom för att göra donationen osäker
• GIVARE: Givaren måste kunna ge informerat samtycke för insamling av perifer blodstamcell eller benmärgsinsamling
• GIVARE: Syngena donatorer är inte berättigade
• GIVARE: Donatorer som har dålig åtkomst till perifer ven, kan kräva placering av central venlinje för stamcellsaferes

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) (för hematologiska maligniteter)
• Karnofsky (vuxen) eller Lansky (för =< 16 år) prestationsstatus =< 50 %
• Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) mindre än 40 % förväntad, korrigerad för hemoglobin (Hb) och/eller alveolär ventilation
• Hjärtat: vänster kammare ejektionsfraktion mindre än 40 %
• Bilirubin >= 3 x övre normalgräns
• Alkaliskt fosfatas i levern >= 3 x övre normalgräns
• Serum glutaminsyra oxaloättiksyra transaminas (SGOT) eller serum glutamin pyruvat transaminas (SGPT) >= 3 x övre normalgräns
• Barns klass B och C leversvikt
• Beräknat kreatininclearance < 40 cc/min med den modifierade Cockcroft-Gault-formeln för vuxna eller Schwartz-formeln för pediatrik

• Patienter som har fått maximalt tillåtna doser (givna i 2 Gy-fraktioner eller motsvarande) av tidigare strålbehandling till olika organ enligt följande:

  • Mediastinum 40 Gy
  • Hjärta (valfri volym) 36 Gy
  • Hela lungor 12 Gy
  • Tunntarm (valfri volym) 46 Gy
  • Njurar 12 Gy
  • Hel lever 20 Gy
  • Ryggmärg (valfri volym) 36 Gy
  • Helhjärna 30 Gy Inskrivning av patienter som tidigare får högre än tillåten dos av strålning till en liten volym av lungor, lever och hjärna kommer att bestämmas av strålningsonkologen i studien
• Okontrollerad diabetes mellitus, hjärt-kärlsjukdom, aktiv allvarlig infektion eller annat tillstånd som enligt behandlande läkare skulle göra detta protokoll oskäligt farligt för patienten
• Humant immunbristvirus (HIV) positivt
• Patienter som enligt den behandlande läkarens uppfattning sannolikt inte kommer att följa restriktionerna för allogen stamcellstransplantation baserad på formell psykosocial screening
• Kvinnor i fertil ålder med positivt graviditetstest