Fludarabina fosfato, melfalan, irradiazione totale del corpo, trapianto di cellule staminali da donatore nel trattamento di pazienti con cancro ematologico o disturbi da insufficienza del midollo osseo

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di un tumore maligno ematologico documentato istologicamente o di un disturbo del midollo

• Disturbi da insufficienza del midollo osseo e altri disturbi ematologici o immunologici non maligni:

  • I disturbi acquisiti dell'insufficienza midollare comprendono l'anemia aplastica, l'emoglobinuria parossistica notturna (EPN):

    • Il trapianto allogenico primario di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è appropriato per pazienti selezionati con grave anemia aplastica; tuttavia, i pazienti con anemia aplastica devono aver fallito almeno un ciclo di terapia immunosoppressiva standard con inibitore della calcineurina più globulina anti-timocita (ATG) se non è disponibile un donatore compatibile
    • I pazienti con EPN devono avere una storia di trombosi correlata alla EPN

  • I disturbi ereditari dell'insufficienza del midollo osseo includono anemia di Fanconi o sindrome da rottura cromosomica correlata discheratosi congenita, anemia di Diamond-Blackfan, sindrome di Shwachman-Diamond, sindrome di Kostmann, trombocitopenia amegacariocitica congenita:

    • Anemia di Fanconi o sindrome da rottura cromosomica correlata: analisi di rottura cromosomica positiva utilizzando diepossibutano (DEB) o mitomicina C se applicabile
    • Discheratosi: la diagnosi è supportata dall'utilizzo della mutazione del gene della trascrittasi inversa della telomerasi (TERC) nella Discheratosi congenita autosomica dominante o della mutazione del gene DKC1 legata all'X

  • Altre malattie ematologiche o immunologiche non maligne che richiedono il trapianto

    • Patologie piastriniche congenite quantitative o qualitative (incluse ma non limitate a amegacariocitopenia congenita, sindrome del radio assente, tromboastenia di Glanzmann)
    • Disturbi congeniti dei neutrofili quantitativi o qualitativi (inclusi ma non limitati a malattia granulomatosa cronica, neutropenia congenita)
    • Immunodeficienze primarie congenite (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, sindrome da immunodeficienza combinata grave, sindrome di Wiskott-Aldrick, deficit del ligando CD40, deficit delle cellule T)

• Leucemie acute:

  • I soggetti non devono essere idonei al trapianto mieloablativo convenzionale;
  • Malattia resistente o ricorrente dopo almeno un regime chemioterapico combinato standard o pazienti in prima remissione ad alto rischio di recidiva OPPURE pazienti in prima remissione ad alto rischio di recidiva:
  • Leucemia mieloide acuta (AML) - sindrome mielodisplastica antecedente, AML secondaria, anomalie citogenetiche ad alto rischio o citogenetica normale con caratteristiche molecolari ad alto rischio (ad es. mutazione Flt3-ITD, leucemia a lignaggio misto [MLL], NPM1 di tipo selvatico);
  • Leucemia linfocitica acuta (ALL) - LLA ad alto o rischio standard

• Leucemia mieloide cronica (LMC):

  • Fase cronica (intolleranti o non responsivi a imatinib e/o altri inibitori della tirosin-chinasi), seconda fase cronica o fase accelerata non idonei al trapianto mieloablativo convenzionale

• Sindromi mieloproliferative e mielodisplastiche (MDS):

  • Mielofibrosi (con/senza splenectomia) con caratteristiche di rischio da intermedio ad alto
  • Policitemia vera avanzata che non risponde alla terapia standard
  • MDS con un punteggio IPSS (International Prostate Sintom Score) di Int-2 o superiore
  • MDS con punteggi IPSS inferiori Int-1 o inferiori con caratteristiche cliniche gravi come grave neutropenia o trombocitopenia o anomalie cromosomiche ad alto rischio come la monosomia 7
  • Sequenza di firma massivamente parallela secondaria (MPSS) con qualsiasi punteggio IPSS
  • Leucemia mielomocitica cronica

• Malattia linfoproliferativa:

  • Leucemia linfocitica cronica (LLC), linfoma non-Hodgkin (NHL) di basso grado (ricorrente o persistente) refrattaria alla fludarabina o con durata della risposta completa (CR) inferiore a 6 mesi tra cicli di terapia convenzionale
  • Mieloma multiplo, malattia progressiva dopo trapianto autologo di cellule staminali o come tandem pianificato (trapianto allogenico dopo precedente trapianto autologo di cellule staminali)
  • Macroglobulinemia di Waldenstroms (fallimento di un regime standard)
  • NHL di alto grado e linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  • Non idoneo per HSCT mieloablativo convenzionale O HSCT autologo fallito
  • Linfoma linfoblastico di prima remissione o linfoma a piccole cellule non scisse o linfoma a cellule del mantello

• Malattia di Hodgkin:

  • Recidivante o refrattario dopo la terapia di prima linea
  • Fallito o non idoneo al trapianto autologo
• Autotrapianto precedente fallito
• Età >= 3 e =< 75 anni per trapianti di sangue e midollo osseo ed età >= 3, < 60 per trapianti di sangue cordonale
• Nessuna grave malattia psichiatrica incontrollata
• Nessun tumore maligno attivo concomitante diverso dal cancro della pelle non melanoma
• Donne non gravide e che non allattano (le donne o gli uomini con potenziale riproduttivo dovrebbero accettare di utilizzare un mezzo efficace di controllo delle nascite)
• I pazienti possono aver ricevuto un precedente trapianto di midollo osseo autologo (BMT) o un precedente BMT allogenico mieloablativo (sono trascorsi almeno 60 giorni)
• Almeno 2 settimane dalla precedente chemioterapia, radioterapia e/o intervento chirurgico
• Consenso informato
• DONATORE: Corrispondenza HLA ammissibile: donatori imparentati - singola mancata corrispondenza dell'antigene a HLA A, B o DRB 1; donatori non consanguinei: una singola mancata corrispondenza dell'antigene in HLA A, B o C, +/- ulteriore mancata corrispondenza del singolo livello allelico in A, B, C o DRB1; sangue del cordone ombelicale >= 4 antigeni su 6 corrispondono a HLA A, B, DRB1)
• DONATORE: la compatibilità dei quattro loci HLA più informativi: A, B, C e DRB1 sono importanti per ridurre il rischio di GVHD e il successo del trapianto; i loci A, B, C e DRB1 comprendono 8 possibili alleli (un aplotipo viene ereditato da ciascun genitore); viene inoltre tipizzato un locus aggiuntivo, HLA-DQ, per accertare gli aplotipi e facilitare la ricerca di un donatore compatibile; tuttavia non è stato dimostrato che il mismatching a DQ sia associato a esiti avversi; la tipizzazione molecolare ad alta risoluzione (a livello di allele) è ora lo standard di cura per le ricerche di donatori non imparentati e consente una maggiore raffinatezza della strategia di ricerca
• DONATORE: donatore correlato abbinato: una singola mancata corrispondenza dell'antigene in A, B o il trapianto DR da un membro della famiglia è associato a un rischio più elevato di GVHD ma a una sopravvivenza globale simile rispetto alla piena identità in queste 3 regioni; le coppie donatore/ricevente correlate devono corrispondere a 5 antigeni HLA su 6 (A, B, DRBl)
• DONATORE: Donatore non consanguineo: quando si valutano i pazienti per il trapianto da donatore non consanguineo, è preferibile un grado più elevato di corrispondenza per ridurre al minimo il rischio di GVHD; i loci A, B, C, DRB1 e DQ, comprendenti 10 possibili alleli, saranno tipizzati routinariamente per tutti i trapianti non correlati; dato il rischio più elevato di TRM nei trapianti non corrispondenti, il RIT è spesso il modo migliore per mitigare il rischio; l'evoluzione dei dati del National Marrow Donor Program consente ora di stimare i rischi di mismatch HLA donatore-ricevente a livello di allele o antigene; il rischio più elevato di HLA-mismatching deve essere attentamente valutato rispetto all'urgenza clinica e al rischio del paziente da parte del medico trapiantato; le discrepanze a livello di antigene a DQ sono irrilevanti per i risultati del trapianto e vengono ignorate rispetto alla selezione del donatore ai fini del presente protocollo, con requisiti di corrispondenza limitati agli 8 loci che coinvolgono HLA A, B, C e DRB1; ai fini del presente protocollo, un singolo disallineamento dell'antigene a HLA A, B o C, con o senza ulteriore disadattamento a livello di singolo allele può partecipare a questo protocollo per donatori volontari non consanguinei (sangue o midollo); i pazienti devono essere almeno abbinati a livello di antigene a DRB1
• DONATORE: se un paziente non ha un donatore familiare idoneo corrispondente a 5 antigeni HLA su 6 (A, B, DRB1) e non viene identificato un donatore non consanguineo idoneo o per motivi di urgenza, il paziente può essere considerato un candidato per il trapianto di sangue del cordone ombelicale, a condizione un donatore di sangue del cordone ombelicale è identificato con una corrispondenza antigenica >= 4 su 6 per gli antigeni HLA A, B, DRB1; il sangue del cordone ombelicale deve fornire un minimo di 2 x 10^7 cellule nucleate/kg, test negativo per HIV ed epatite A, banda C e test di sterilità non hanno crescita; i prodotti derivati ​​dal sangue del cordone ombelicale si trovano attraverso il National Marrow Donor Program, l'American Registry o il Bone Marrow Donor Worldwide o altri registri stabiliti e possono essere conservati presso la N.Y Placental Cord Blood Bank, la St. Louis Cord Blood Bank o qualsiasi delle banche internazionali del sangue e del midollo stabilite e registrate
• DONATORE: il donatore deve essere sano e avere risultati di test non reattivi per tutti i test di malattie infettive come richiesto dalle normative statali e federali; i donatori che effettuano lo screening sieropositivo per l'epatite e/o la sifilide devono essere autorizzati dal consulto per malattie infettive
• DONATORE: il donatore non deve avere malattie cardiopolmonari, renali, endocrine, epatiche o psichiatriche non controllate che rendano la donazione non sicura
• DONATORE: Il donatore deve essere in grado di dare il consenso informato al prelievo di cellule staminali del sangue periferico o al prelievo di midollo osseo
• DONATORE: I donatori singenici non sono idonei
• DONATORE: i donatori con scarso accesso venoso periferico possono richiedere il posizionamento di una linea venosa centrale per l'aferesi delle cellule staminali

Criteri di esclusione:

• Malattia incontrollata del sistema nervoso centrale (SNC) (per neoplasie ematologiche)
• Karnofsky (adulto) o Lansky (per =< 16 anni) performance status =< 50%
• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) inferiore al 40% del previsto, corretta per l'emoglobina (Hb) e/o la ventilazione alveolare
• Cardiaco: frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%
• Bilirubina >= 3 x limite superiore della norma
• Fosfatasi alcalina epatica >= 3 x limite superiore della norma
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) o transaminasi glutammico-piruvato sierica (SGPT) >= 3 x limite superiore della norma
• Insufficienza epatica di classe B e C del bambino
• Clearance della creatinina calcolata < 40 cc/min mediante la formula di Cockcroft-Gault modificata per gli adulti o la formula di Schwartz per i bambini

• Pazienti che hanno ricevuto le dosi massime consentite (somministrate in frazioni di 2 Gy o equivalenti) di precedente radioterapia a vari organi come segue:

  • Mediastino 40 Gy
  • Cuore (qualsiasi volume) 36 Gy
  • Polmoni interi 12 Gy
  • Intestino tenue (qualsiasi volume) 46 Gy
  • Reni 12 Gy
  • Fegato intero 20 Gy
  • Midollo spinale (qualsiasi volume) 36 Gy
  • Cervello intero 30 Gy L'arruolamento di pazienti che in precedenza hanno ricevuto una dose di radiazioni superiore a quella consentita su un piccolo volume di polmoni, fegato e cervello sarà determinato a discrezione del radioterapista dello studio
• Diabete mellito non controllato, malattie cardiovascolari, infezione grave attiva o altra condizione che, a parere del medico curante, renderebbe questo protocollo irragionevolmente pericoloso per il paziente
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo
• Pazienti che, a giudizio del medico curante, difficilmente rispetteranno le restrizioni del trapianto allogenico di cellule staminali basate sullo screening psicosociale formale
• Donne in età fertile con test di gravidanza positivo