Phosphate de fludarabine, melphalan, irradiation corporelle totale, greffe de cellules souches de donneur dans le traitement de patients atteints d'un cancer hématologique ou d'une insuffisance médullaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic d'une hémopathie maligne documentée histologiquement ou d'un trouble de la moelle

• Insuffisance médullaire et autres troubles hématologiques ou immunologiques non malins :

  • Les troubles acquis de l'insuffisance médullaire comprennent l'anémie aplasique, l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) :

    • La greffe allogénique primaire de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est appropriée pour certains patients atteints d'anémie aplasique sévère ; cependant, les patients atteints d'anémie aplasique doivent avoir échoué à au moins un cycle de traitement immunosuppresseur standard avec un inhibiteur de la calcineurine plus une globuline anti-thymocyte (ATG) si un donneur entièrement compatible n'est pas disponible
    • Les patients atteints d'HPN doivent avoir des antécédents de thrombose liée à l'HPN

  • Les troubles héréditaires de l'insuffisance médullaire comprennent l'anémie de Fanconi ou le syndrome de rupture chromosomique apparenté, la dyskératose congénitale, l'anémie de Diamond-Blackfan, le syndrome de Shwachman-Diamond, le syndrome de Kostmann, la thrombocytopénie amégacaryocytaire congénitale :

    • Anémie de Fanconi ou syndrome de cassure chromosomique associé : analyse positive de la cassure chromosomique au diépoxybutane (DEB) ou à la mitomycine C, le cas échéant
    • Dyskératose : le diagnostic est étayé par l'utilisation de la mutation du gène de la transcriptase inverse de la télomérase (TERC) dans la dyskératose congénitale autosomique dominante ou de la mutation du gène DKC1 liée à l'X

  • Autres troubles hématologiques ou immunologiques non malins nécessitant une transplantation

    • Troubles plaquettaires congénitaux quantitatifs ou qualitatifs (y compris, mais sans s'y limiter, l'amégacaryocytopénie congénitale, le syndrome des rayons absents, la thrombasthénie de Glanzmann)
    • Troubles neutrophiles congénitaux quantitatifs ou qualitatifs (y compris, mais sans s'y limiter, la maladie granulomateuse chronique, la neutropénie congénitale)
    • Immunodéficiences primaires congénitales (y compris, mais sans s'y limiter, le syndrome d'immunodéficience combinée sévère, le syndrome de Wiskott-Aldrick, le déficit en ligand CD40, les déficits en lymphocytes T)

• Leucémies aiguës :

  • Les sujets doivent être inéligibles à la transplantation myéloablative conventionnelle ;
  • Maladie résistante ou récurrente après au moins un régime de chimiothérapie combinée standard ou patients en première rémission à haut risque de rechute OU patients en première rémission à haut risque de rechute :
  • Leucémie myéloïde aiguë (LAM) - syndrome myélodysplasique antécédent, LAM secondaire, anomalies cytogénétiques à haut risque ou cytogénétique normale avec des caractéristiques moléculaires à haut risque (par ex. mutation Flt3-ITD, leucémie de lignée mixte [MLL], NPM1 de type sauvage) ;
  • Leucémie aiguë lymphoïde (LAL) - LAL à risque élevé ou standard

• Leucémie myéloïde chronique (LMC) :

  • Phase chronique (intolérant ou insensible à l'imatinib et/ou à d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase), deuxième phase chronique ou phase accélérée inéligible à la greffe myéloablative conventionnelle

• Syndromes myéloprolifératifs et myélodysplasiques (SMD) :

  • Myélofibrose (avec/sans splénectomie) avec des caractéristiques de risque intermédiaire à élevé
  • Polyglobulie essentielle avancée ne répondant pas au traitement standard
  • MDS avec un score international des symptômes de la prostate (IPSS) de Int-2 ou supérieur
  • MDS avec des scores IPSS inférieurs Int-1 ou moins avec des caractéristiques cliniques sévères telles qu'une neutropénie ou une thrombocytopénie sévère ou des anomalies chromosomiques à haut risque telles que la monosomie 7
  • Séquençage de signature massivement parallèle secondaire (MPSS) avec tous les scores IPSS
  • Leucémie myélomonytaire chronique

• Maladie lymphoproliférative :

  • Leucémie lymphoïde chronique (LLC), lymphome non hodgkinien (LNH) de bas grade (récidivant ou persistant) réfractaire à la fludarabine ou avec une durée de réponse complète (RC) de moins de 6 mois entre les traitements conventionnels
  • Myélome multiple, maladie évolutive après greffe autologue de cellules souches ou en tandem planifié (greffe allogénique après greffe autologue de cellules souches)
  • Macroglobulinémie de Waldenström (échec d'un traitement standard)
  • LNH de haut grade et lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL)
  • Non éligible à la GCSH myéloablative conventionnelle OU échec de la GCSH autologue
  • Lymphome lymphoblastique de première rémission, ou lymphome à petites cellules non clivées ou lymphome à cellules du manteau

• Maladie de Hodgkin :

  • Rechute ou réfractaire après un traitement de première ligne
  • Échec ou non éligible à la greffe autologue
• Échec de l'autogreffe antérieure
• Âge >= 3 et =< 75 ans pour les greffes de sang et de moelle osseuse et âge >= 3, < 60 pour les greffes de sang de cordon
• Aucune maladie psychiatrique grave non contrôlée
• Aucune affection maligne active concomitante autre que le cancer de la peau autre que le mélanome
• Femmes non enceintes et non allaitantes (les femmes ou les hommes ayant un potentiel de procréation doivent accepter d'utiliser un moyen efficace de contraception)
• Les patients peuvent avoir reçu une greffe de moelle osseuse autologue (GMO) ou une GMO allogénique myéloablative (au moins 60 jours se sont écoulés)
• Au moins 2 semaines depuis une chimiothérapie, une radiothérapie et/ou une intervention chirurgicale antérieures
• Consentement éclairé
• DONATEUR : Appariement HLA autorisé : Donneurs apparentés - mésappariement d'antigène unique au niveau HLA A, B ou DRB 1 ; donneurs non apparentés - un seul mésappariement d'antigène à HLA A, B ou C, +/- un mésappariement supplémentaire au niveau de l'allèle unique à A, B, C ou DRB1 ; sang de cordon >= 4 antigènes sur 6 correspondent à HLA A, B, DRB1)
• DONNEUR : Compatibilité aux quatre locus HLA les plus informatifs : A, B, C et DRB1 sont importants pour réduire le risque de GVHD et les résultats de la greffe réussie ; les locus A, B, C et DRB1 comprennent 8 allèles possibles (un haplotype étant hérité de chaque parent) ; un locus supplémentaire, HLA-DQ, est également typé pour déterminer les haplotypes et aider à la recherche d'un donneur compatible ; cependant, il n'a pas été démontré que l'inadéquation de la DQ était associée à des résultats indésirables ; le typage moléculaire à haute résolution (au niveau de l'allèle) est désormais la norme de soins pour les recherches de donneurs non apparentés et permet un plus grand raffinement de la stratégie de recherche
• DONATEUR : Donneur apparenté apparié : une seule incompatibilité d'antigène au niveau A, B ou la greffe DR d'un membre de la famille est associée à un risque plus élevé de GVHD mais à une survie globale similaire par rapport à une identité complète dans ces 3 régions ; les paires donneur/receveur apparentées doivent être appariées à 5 des 6 antigènes HLA (A, B, DRBl)
• DONATEUR : Donneur non apparenté : lors de l'évaluation des patients pour une greffe de donneur non apparenté, un degré plus élevé d'appariement est préféré en raison de la minimisation du risque de GVHD ; les loci A, B, C, DRB1 et DQ, comprenant 10 allèles possibles, seront typés en routine pour toutes les greffes non apparentées ; étant donné le risque plus élevé de TRM dans les greffes incompatibles, la RIT est souvent le meilleur moyen d'atténuer le risque ; l'évolution des données du National Marrow Donor Program permet désormais d'estimer les risques d'inadéquation HLA donneur-receveur au niveau allèle ou antigène ; le risque plus élevé d'incompatibilité HLA doit être soigneusement évalué par rapport à l'urgence clinique et au risque pour le patient par le médecin transplanteur ; les inadéquations de niveau d'antigène à DQ sont sans conséquence sur les résultats de la transplantation et sont ignorées en ce qui concerne la sélection des donneurs aux fins de ce protocole, avec des exigences d'appariement confinées aux 8 loci impliquant HLA A, B, C et DRB1 ; aux fins de ce protocole, un seul mésappariement d'antigène à HLA A, B ou C, avec ou sans mésappariement supplémentaire au niveau de l'allèle unique peut participer à ce protocole pour les donneurs volontaires non apparentés (sang ou moelle); les patients doivent être au moins appariés au niveau de l'antigène au DRB1
• DONNEUR : Si un patient n'a pas de donneur familial compatible pour 5 des 6 antigènes HLA (A, B, DRB1) et qu'aucun donneur non apparenté n'est identifié ou pour des raisons d'urgence, le patient peut être considéré comme un candidat pour une greffe de sang de cordon, à condition que un donneur de sang de cordon est identifié avec une correspondance d'antigène >= 4 sur 6 au niveau des antigènes HLA A, B, DRB1 ; le produit de sang de cordon doit fournir un minimum de 2 x 10 ^ 7 cellules nucléées/kg, un test négatif pour le VIH et l'hépatite A, bande C, et les tests de stérilité n'ont pas de croissance ; les produits de sang de cordon sont localisés par le National Marrow Donor Program, l'American Registry, le Bone Marrow Donor Worldwide ou d'autres registres établis, et peuvent être conservés dans la N.Y Placental Cord Blood Bank, la St. Louis Cord Blood Bank ou tout autre des banques internationales de sang et de moelle établies et enregistrées
• DONATEUR : Le donneur doit être en bonne santé et avoir des résultats de test non réactifs pour tous les tests de maladies infectieuses, comme l'exigent les réglementations nationales et fédérales ; les donneurs qui sont séropositifs pour l'hépatite et/ou la syphilis doivent être autorisés par une consultation sur les maladies infectieuses
• DONATEUR : Le donneur ne doit avoir aucune maladie cardio-pulmonaire, rénale, endocrinienne, hépatique ou psychiatrique non contrôlée pour rendre le don dangereux
• DONATEUR : Le donneur doit être en mesure de donner son consentement éclairé pour le prélèvement de cellules souches du sang périphérique ou le prélèvement de moelle osseuse
• DONATEUR : Les donneurs syngéniques ne sont pas éligibles
• DONATEUR : Les donneurs dont l'accès veineux périphérique est médiocre peuvent nécessiter la mise en place d'un cathéter veineux central pour l'aphérèse des cellules souches

Critère d'exclusion:

• Maladie non contrôlée du système nerveux central (SNC) (pour les hémopathies malignes)
• Statut de Karnofsky (adulte) ou Lansky (pour =< 16 ans) =< 50%
• Capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) inférieure à 40 % prévue, corrigée de l'hémoglobine (Hb) et/ou de la ventilation alvéolaire
• Cardiaque : fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 %
• Bilirubine >= 3 x limite supérieure de la normale
• Phosphatase alcaline hépatique >= 3 x limite supérieure de la normale
• Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT) >= 3 x limite supérieure de la normale
• Insuffisance hépatique de classe B et C chez l'enfant
• Clairance de la créatinine calculée < 40 cc/min par la formule modifiée de Cockcroft-Gault pour les adultes ou la formule de Schwartz pour la pédiatrie

• Patients ayant reçu les doses maximales autorisées (données en fractions de 2 Gy, ou l'équivalent) de radiothérapie antérieure à divers organes comme suit :

  • Médiastin 40 Gy
  • Coeur (tout volume) 36 Gy
  • Poumons entiers 12 Gy
  • Intestin grêle (tout volume) 46 Gy
  • Reins 12 Gy
  • Foie entier 20 Gy
  • Moelle épinière (tout volume) 36 Gy
  • Cerveau entier 30 Gy L'inscription de patients qui ont déjà reçu une dose de rayonnement supérieure à celle autorisée sur un petit volume de poumons, de foie et de cerveau sera déterminée à la discrétion du radio-oncologue de l'étude
• Diabète sucré non contrôlé, maladie cardiovasculaire, infection grave active ou autre condition qui, de l'avis du médecin traitant, rendrait ce protocole excessivement dangereux pour le patient
• Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif
• Patients qui, de l'avis du médecin traitant, sont peu susceptibles de respecter les restrictions de la greffe de cellules souches allogéniques basées sur un dépistage psychosocial formel
• Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse positif